不知道大家还记不记得这篇文章，《 JAMA：你抽的烟、喝的酒、吃的炸鸡、熬的大夜，都会刻在你的精子里，影响你的后代 | 科学大发现》。 

　　表观遗传学可以将人的生活经历刻在精子里影响后代，而DNA发生的那些变化，则是实实在在地改变了人的遗传密码，不用等到后代，过个几年甚至几个月就能看到影响。 

　　吸过的烟，吃过的药，甚至晒过的太阳，都有可能在你的DNA中留下独特印记，而且很有可能，指向某些让人闻之色变的癌症。 

　　（图源：pixabay.com） 

　　剑桥大学和伦敦大学国王学院的学者们最近干了件大事，他们共检查了79种已知或可疑的环境条件和致癌物，绘制了其中41种物质诱导基因突变的特征图谱，找到了这些突变相对应的癌症类型^[1]。研究发表在《细胞》上。 

　　看着这份长长的名单，反思一下自己过往的生活，自己的DNA还有多少保持着对照组DNA的“纯洁性”呢？ 

　　遗传物质都改变了！可长点心吧！ 

　　通讯作者David H.Phillips教授 

　　（图源：伦敦大学国王学院官网） 

　　早在18世纪，就已经有学者提出，特定的环境因素与癌症发生有关^[2]。现在，随着科学研究的不断发展和科普工作者的辛勤工作，大家对一些常见的致癌物质有了基本的认识，知道香烟烟雾会增加肺癌风险，苯会增加白血病风险，苯胺染料会增加膀胱癌的风险，等等^[3,4,5]。 

　　但是，癌症的发生并不只是因为接触了环境中的这些致癌物质，遗传也是不容忽视的重要因素。想要区分癌症患者病因，到底是从父母那里继承了高风险的基因变异，还是自己接触了高致癌风险的物质，还有些困难。 

　　于是，David H.Phillips教授和他的合作伙伴们，挑选了79种致癌物质或环境因素（包括光辐射，化学致癌物，化疗药物等等），用它们分别处理人诱导性多能干细胞，寻找致癌物质在DNA中留下的独特犯罪标记。 

　　A、T、C、G 4种碱基的排列顺序构成了我们独一无二的遗传密码。但是在致癌因素的诱导下，原本特定的碱基序列发突变，而同一种致癌因素诱导的基因突变往往是有规律可循的。 

　　科学家的研究流程 

　　在致癌路上一路高歌猛进的香烟，自然是研究人员的重点研究对象。 

　　苯并芘（BαP）是烟草烟雾中的重要致癌物质之一，它会诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，使PD-L1水平升高以躲避免疫细胞的制裁，从而促进肿瘤生长^[6]。 

　　这个坏家伙不仅破坏免疫，也没有放过遗传物质。研究人员火眼金睛，把它的犯罪证据从凶案现场找了出来。 

　　在BαP诱导的基因突变中，CC碱基成双成对地突变成AA，占了总突变的53%-70%。并且，这种突变类型和吸烟的肺癌患者中检测到的突变类型具有很强的相似性。二者结合，更加明确地提醒吸烟人士：DNA都突变了，烟卷就收一收吧！ 

　　BαP诱导的突变途径 

　　马兜铃酸是一种天然化合物，广泛存在于马兜铃科植物中。这些植物在某些中药处方中占据了中坚力量，但却是带着面具的恶魔，因为，马兜铃酸具有细胞毒性，可以诱导肝癌、尿路上皮癌的产生^[7]。 

　　在这次的研究中，研究人员发现，马兜铃酸Ⅰ诱导的突变有83%是发生在A和T之间的，这一对嘌呤和嘧啶在马兜铃酸Ⅰ的诱导下你突变成我、我突变成你，苦了DNA的主人癌症风险增加。如果在尿路上皮癌细胞中观察到同种类型的突变占据主要地位，就可以知道，细胞癌变是因为接触马兜铃酸Ⅰ产生的。 

　　马兜铃（Aristolochia labiata） 

　　（图源：wikipedia.org） 

　　虽然在2008年，马兜铃酸就已经被列入1类致癌物，但是马兜铃科植物的致癌恶名还没有广泛地传播开，许多中成药成分表中，马兜铃科植物赫然在列。 

　　直到2017年，马兜铃酸在亚洲大陆的影响力还足以把它送上Science Translational Medicine杂志的封面^[8]，强调亚洲人群的肝癌发生与马兜铃酸诱导的突变高度相关，而其中又以中国大陆和台湾比例为最：47%的大陆肝癌病例符合马兜铃酸诱变特征，78%的台湾肝癌病例符合马兜铃酸诱变特征。但是在欧美，这个比例只有1.7%-4.8%。 

　　如此明显的地域差异提示我们：在马兜铃酸类药品监管更加严格之前，咱还是得利用自己的主观能动性，看清楚哪些药品中含有马兜铃科植物。 

　　就是测了这~么~多~诱变剂 

　　过多的紫外线照射是黑色素瘤的危险因素。研究人员用模拟太阳辐射（SSR）照射人诱导性多能干细胞，得到了其在DNA中留下的独特犯罪证据——足足有91%的突变是C碱基突变成了T或者G碱基突变成了A。 

　　顺铂是一种广谱抗癌药物，通过破坏DNA的复制来抑制肿瘤生长。但同时，它的细胞毒性也让人在使用过程中有点惴惴不安，毕竟它没有特异性，一竿子打下去，肿瘤细胞和正常细胞都会受到破坏。 

　　研究人员发现，铂化合物诱导的突变中，连续的AG碱基突变成TT的突变类型占优势，并且和接受过顺铂治疗的病人身上检测到的突变较为一致。说明，患者在使用铂化合物药物治疗的过程中，很有可能给自己的身体埋下了隐患。 

　　DNA突变图谱一览 

　　研究人员还用同一致癌物的不同浓度来诱导突变，发现致癌物浓度和基因突变之间的关系是因物质种类而异的。 

　　有些致癌物的诱导突变能力随着处理浓度的增加发生变化，更高浓度导致更多突变，比如顺铂和DBADE（苯并芘的代谢产物）。也有一些诱导物，不同浓度下的突变结果只是略有不同，比如我们熟知的与白血病发生有关的甲醛。 

　　但是，不管量多还是量少，不碰才是王道。 

　　抽烟致癌的话题，常说常新，超大队列临床数据、逻辑清楚的致病机制，奇点糕磨破了嘴皮（敲坏了键盘），也没法撼动香烟的稳固地位。 

　　但是，该说的还是得说。也希望大家能听进去。 

  （来源：奇点网） 

　　参考文献： 

　　[1] Kucab J E, Zou X, Morganella S, et al. A Compendium of Mutational Signatures of Environmental Agents[J]. Cell, 2019.DOI:10.1016/j.cell.2019.03.001 

　　[2] Brown J R, Thornton J L. Percivall Pott (1714-1788) and chimney sweepers' cancer of the scrotum.[J]. Occupational and Environmental Medicine, 1957, 14(1): 68-70.DOI:10.1136/oem.14.1.68 

　　[3] Pfeifer G P, Denissenko M F, Olivier M, et al. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers.[J]. Oncogene, 2002, 21(48): 7435-7451.DOI:10.1038/sj.onc.1205803 

　　[4] Walker B, Gerber A. Occupational exposure to aromatic amines: benzidine and benzidine-based dyes.[J]. National Cancer Institute monograph, 1981. 

　　[5] Yang M. A Current Global View of Environmental and Occupational Cancers[J]. Journal of Environmental Science and Health Part C-environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews, 2011, 29(3): 223-249.DOI:10.1080/10590501.2011.601848 

　　[6] Wang G Z, Zhang L, Zhao X C, et al. The Aryl hydrocarbon receptor mediates tobacco-induced PD-L1 expression and is associated with response to immunotherapy[J]. Nature Communications, 2019, 10(1): 1125.DOI:10.1038/s41467-019-08887-7 

　　[7] Nedelko T, Arlt V M, Phillips D H, et al. TP53 mutation signature supports involvement of aristolochic acid in the aetiology of endemic nephropathy-associated tumours.[J]. International Journal of Cancer, 2009, 124(4): 987-990.DOI:10.1002/ijc.24006 

　　[8] Ng A W, Poon S L, Huang M N, et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(412).DOI:10.1126/scitranslmed.aan6446 

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