2019年5月30日，佛山科学技术学院刘全课题组与浙江大学周继勇教授、内蒙古民族大学第二附属医院王伟院长等团队合作，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为A New Segmented Virus Associated with Human Febrile Illness in China的论文。该研究首次报道了阿龙山病毒（ALSV）——一种由蜱叮咬传播的黄病毒科分节段RNA病毒，并提示该病毒可能导致我国东北部的某些发热性疾病。 

　　这是今年首篇由中国团队发表的NEJM论著（Original Article）。《NEJM医学前沿》将于5月31日在微信小程序、官网（www.nejmqianyan.cn）和APP发布全文翻译。 

　　阿龙山病毒是世界上发现的第一个感染人的分节段黄病毒。该研究涉及的患者主要临床症状表现为发热、头痛、疲乏、昏迷、精神沉郁、恶心、肌痛、关节痛、皮疹等，其发病时间集中在5-7月；几乎所有患者均有蜱叮咬史；疾病潜伏期3-7天。此外，研究人员检测了ALSV的可能宿主及传播媒介，发现上述地区的牛、羊、蜱、蚊均有不同程度的感染。 

　　阿龙山病毒的发现对于蜱传疾病的防控具有指导意义，同时也为蜱传病的研究提供了新方向。NEJM同期配发的评论文章指出，这项研究表明ALSV最可能的传播媒介是全沟硬蜱，其在中亚、北亚和东欧的广泛分布给这些地区的人群带来了重大感染风险，并“可能是上述和更广泛地区内许多不明发热性疾病的病因”。 

　　在此，NEJM医学前沿小编邀请清华大学王宇教授点评这项研究。王宇曾任中国疾病预防控制中心主任，其领导的多项新发传染病研究在NEJM、Lancet等期刊发表，其中包括2011年发表于NEJM的关于蜱传重度发热伴血小板减少综合征病毒的发现。 

　　专家述评症状监测与新发传染病 

　　王宇  

　　清华大学新型城镇化研究院健康城市研究中心 

　　《新英格兰医学杂志》在2019年5月30日发表的关于在中国北方发现新的蜱传病毒的研究报告，标志着在近年新发传染病研究领域又有了新的进展[1]。该文章报告了在中国东北地区新发现的RNA病毒，能够引起人类急性感染，以显著的发热、头痛等非特异性症状为主，但没有发现与之相关的死亡病例。报告特别提出了蜱虫叮咬与人感染新型病毒相关。 

　　该研究通过设定监测症状和风险因素暴露史，对就医患者进行主动病例搜索，从病例发现、致病微生物分离鉴定、遗传进化关系比较、传染媒介推断和相同病例再发现，给出了清晰、完整的技术流程，也是对新发现病原体认识和认证的过程，得到了预期结果，对该地区临床实践有显著指导意义，对学术界也有很好的启发。 

　　症状监测与新发传染病 

　　近年来科研人员不断发现新型致病微生物，提示着在人类日常活动的环境中，仍存在着可以感染人类、有可能广泛传播引起疾病、甚至死亡的未知致病微生物。这些病原体，从媒介上，可以是养殖动物，也可能是野生生物；在致病机制上，或是由于基因突变，或是未知的微生物，包括病毒和细菌。 

　　在这项研究中，一个非常关键的环节就是症状定义后的病例监测。自非典以后，在中国建立了覆盖全国医疗机构的传染病监测网络，监测报告新诊断的39种法定传染病个案。随后，还建立了几乎是相同规模的症状监测机制，使发热、不明原因肺炎，特别是聚集性病例，能在很短时间提交到中国疾病预防控制中心，启动进一步调查。重度发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）的发现^[2]、2009年H1N1流感大流行中国病例发现^[3]、人感染H7N9禽流感病例监测^[4]等，均通过症状监测获得。本次阿龙山病毒（ALSV）的发现，再次验证了症状监测对于发现未知病原体的惊人效果。 

　　要求将异常病例及时报告，受到基层医生的知识、经验的局限，尤其在医疗卫生技术条件薄弱地区难以实施。而设定简单、明确的症状监测方案，则有利于发病者在基层医疗机构初诊时被识别报告到专业技术机构。考虑到成本和新发传染病的几率，根据可能的病原或感染途径类型，选择设定监测的症状组合至关重要。 

　　中国为应对人感染禽流感等呼吸道传染病，设定了以发热、不明原因肺炎为监测报告的病例定义，是从这类病症有重要公共卫生意义的角度考虑：一是传染病可能性大，二是未知病原可能性大，三是经呼吸道传播的可能性大。此项研究则是在发热、头痛就医者中选有蜱虫叮咬史的作为目标病例，开展进一步研究。当然，这种设计也就限定了一些预期结果。 

　　新型病原微生物的论证 

　　确定一个新的人类病原微生物，经典的技术路线是科赫氏四原则[5]。然而，由于现代生物技术的发展和广泛应用，经过多次成功实践，一个确定新发现的致病微生物的新型技术流程已经被学者们认同，并在临床实践中反复得到验证，即仅仅使用细胞学和分子生物学技术就可确定人类的致病微生物。在该项研究中，使用细胞接种和培养代替了动物致病模型；用基因扩增检测和测序，确定了携带病毒的同类病例；从病例所在地环境的蜱虫分离到了基因同源性高的类似病毒；患者有暴露史，提示感染来源。 

　　随着这些案例的增多，非常有必要在国际学术领域就新型病原微生物的认定开展讨论，提出包括命名规则等在内的通用技术指南，促进新病原微生物的发现和研究。 

　　阿龙山病毒的未来研究方向 

　　由刘全和周继勇团队在NEJM上首次报道并命名新型分节段RNA病毒——阿龙山病毒，充分显示了以基因组测序为代表的现代分子生物学技术与传统的传染病监测相结合，在发现未知人类病原体方面的强大力量。一项新发现往往会带来更多的研究问题，在致病微生物领域尤为如此。在此，笔者从临床检测、致病性和流行病学等几个方面，探讨未来阿龙山病毒的几个研究方向。 

　　1. 血液基因检测与病毒血症期 

　　作者从症状监测到的374例可疑病例中，用巢式RT-PCR（nested RT-PCR）检测血液，其中86例（23%）阳性，说明这些病例处于病毒血症期。然而，文中未介绍血液样品在发病后采集的时间点，一例患者共采取不同时点的几次血进行检测，以及病毒血症出现时间和持续时间在什么范围。其余288个病例中有可能因ALSV病毒血症窗口期或病毒载量刚刚低于检测灵敏度而不能排除感染。 

　　急性传染病血液样品，因为潜伏期的差异和病毒血症的不确定性，呈现一过性且病毒含量差异很大，用基因扩增技术进行临床检测、诊断并不是十分可靠的方法，会发生假阴性结果。如果这样考虑，在288例巢式 RT-PCR阴性病例中，还应有ALSV感染病例，而不限于23%的水平，这确实是很高的比例。结果提示在传播媒介中具有显著高的病毒携带率，也提示需要建立可行的临床检测方法，进一步了解发病率。 

　　2. 关于ALSV的致病性 

　　该项研究虽用小鼠感染模型探讨ALSV的组织亲嗜性，但未能得到更有提示意义的结果。从文章中列举的病例临床症状和临床化验室结果，虽然没能确定ALSV主要侵袭、产生病变的靶器官，但根据出现了高比例的昏迷病例，作者合理地推测了ALSV对中枢神经系统的影响，类似TBEV脑炎。蜱传播疾病多出现死亡病例，从1%-30%不等。按照该研究监测方案，没有发现ALSV导致的死亡病例，不能排除是由于监测方案或病例采集的偏移而漏报。卫生防疫部门等应该对其进行长期监测。 

　　3. 其他病原体的感染 

　　该研究以行政区划定位病例，不适用于自然疫源性疾病，不能准确反映依赖于生态环境条件分布的自然宿主和生物传播媒介分布，难于依据ALSV的分布、生物学特性部署诊断和防治措施。因此，作者讨论了需要进一步研究病例的地理分布。 

　　与蜱传播相关的重度发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）病例在我国黄河以南地区、华中地区报告较多。很多研究在日本、韩国等广大地区都确认了SFTSV感染病例^[6]，结果提示在相当于我国辽宁以北纬度地区确认的病例很少。对86例ALSV RT-PCR阳性病例再检测蜱传脑炎病毒（TBEV）、SFTSV等7种病毒基因，仅能验证ALSV 巢式 RT-PCR反应体系的特异性，对于说明疑似病例的症状来自ALSV的单独感染以及排除其它可能的致病微生物，没有额外帮助。 

　　此外，该研究未能提供其余288例是否携带有其它7种病毒的信息。对于那些符合症状监测定义的ALSV阴性病例的病原也值得更深入探讨。正如作者指出的，该项研究虽然在蚊子体内发现了相似病毒，但就目前的资料，还不能确定蚊子叮咬与ALSV病例的关系。 

　　4. 病毒血症和持续性抗体滴度 

　　该研究选择了100例健康人作为对照病例，虽然没有检测到感染ALSV的指征，但仍不能完全排除既往感染ALSV。应该对确诊病例循环抗体水平做动态观察，以获得抗体滴度的动力学参数，用来支持用抗体检测排除ALSV感染的方法。我们推测，针对ALSV的抗体水平在感染急性期过后，会较快下降到检测敏感度以下。 

　　作者介绍 

　　王宇，清华大学新型城镇化研究院健康城市研究中心特聘教授，中国疾病预防控制中心原主任。现任中华预防医学会副会长、中华医学会常务理事和学术委员会委员、国家临床医学研究中心专家委员会专家、全国认证认可标准化委员会委员、世界卫生组织全球消灭脊髓灰质炎专家委员会委员。近年在《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等著名专业杂志发表多篇论文。曾获卫生部科技进步一、二等奖、国家科学技术进步一等奖和国家科学技术进步特等奖。 

   （来源：NEJM医学前沿） 

　　参考文献： 

　　[1] Wang ZD, Wang B, Wei F, et al. A new segmented virus associated with human febrile illness in China. N Engl J Med 2019;380:2116-25. 

　　[2] Yu XJ, Liang MF, Zhang SY, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavrus in China. N Engl J Med 2011;364:1523-32. 

　　[3] Cao B, Li XW, Mao Y et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A(H1N1) virus infection in China. N Engl J Med 2009;361:2507-17. 

　　[4] Wang Y. The H7N9 influenza virus in China - changes since SARS. N Engl J Med 2013;368:2348-9. 

　　[5] Koch's postulates. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Koch%27s_postulates (accessed on May 29, 2019) 

　　[6] Yoshikawa T, Shimojima M, Fukushi S, et al. Phylogenetic and geographic relationships of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in China, South Korea, and Japan. J Infect Dis 2015;212:889-98. 

　　链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31141633/