近年来，许多可引起人类和其他哺乳动物感染的高致病性病毒，如亨德拉病毒(Hendra virus,HeV)、埃博拉病毒(EBOLA)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，都被证实可能与蝙蝠有关。然而，蝙蝠可携带众多病毒但并不发病，引发了广大研究者对于蝙蝠和其他哺乳动物之间可能存在免疫差异的思考。 

　　目前针对蝙蝠的抗病毒免疫研究主要集中于先天性免疫，对于获得性免疫尤其是T细胞免疫的研究还较为匮乏。T细胞对MHC分子呈递的病毒来源多肽的识别在抗病毒免疫过程中发挥着重要的作用，研究表明蝙蝠MHC基因序列与其他哺乳动物相比具有特殊性，但其对于蝙蝠MHC分子呈递病毒多肽及抗病毒免疫的影响尚不清楚。 

　　近日，中国疾病预防控制中心病毒病所刘军课题组在PLoS Biology上发表了题为Peptide presentation by bat MHC class I provides new insight into the antiviral immunity of bats 的研究论文，揭示了蝙蝠MHC I类分子呈递病毒多肽的特殊分子机制, 从获得性免疫的角度阐述了蝙蝠抗病毒免疫特征。 

　　比较基因组学和转录组学的研究证实，其他哺乳动物的固有和适应性免疫系统的关键组成部分在蝙蝠中同样存在且具有功能。但是，在蝙蝠免疫基因中发生了大量独特的氨基酸取代或插入。本研究筛选了一系列蝙蝠相关病毒（包括亨德拉病毒HeV、埃博拉病毒EBOV、中东呼吸综合征病毒MERS-CoV和流感样病毒H17N10）来源多肽中能够被蝙蝠MHC I类分子Ptal-N*01:01呈递的多肽（图1），并解析了复合物结构，并通过一系列体外实验验证了蝙蝠MHC I 类分子呈递多肽的特征。 

　　图1. 能够与蝙蝠MHC I类分子Ptal-N*01:01分子结合的多种蝙蝠相关病毒（HeV、EBOV、MERS-COV和H17N10）来源多肽筛选 

　　研究结果显示，蝙蝠MHC I类分子中独特的三个氨基酸（Met⁵²Asp⁵³Leu⁵⁴）的插入导致α1螺旋的延伸。这种构象变化导致蝙蝠特征性的氨基酸Asp59突出到多肽结合槽的A口袋中，并且可以与Arg65以及病毒多肽第1位（P1）氨基酸Asp形成氢键网络。从而使病毒多肽的P1氨基酸在蝙蝠MHC I多肽结合槽中形成了独特的“表面锚定”，增强了多肽结合的稳定性（图2）。 

　　图2. 蝙蝠MHC I类分子独特的三个氨基酸插入影响病毒多肽结合 

　　此外，与蝙蝠Ptal-N*01:01分子具有高亲和力的多肽的C端呈现出对Pro的偏好，这在其他哺乳动物中较罕见。结果显示，与人的HLA-A*02:01不同，蝙蝠Ptal-N*01:01分子的F口袋具有浅而疏水的底部以及较宽的入口，形似一个大海碗，在结构上刚好容纳Pro（图3）。由于Pro具有独特的构象，可以作为病毒蛋白质结构和功能的关键氨基酸残基，因此其突变率很低。通过生物信息学分析证实，Pro相较于其他氨基酸在SARS-CoV和MERS-CoV病毒中突变的频率较低，而蝙蝠可能正是利用了这一点，使用病毒序列中保守的氨基酸作为结合病毒多肽的锚定残基，蝙蝠MHC I类分子对于多肽基序的特殊偏好性可能限制病毒的免疫逃逸。 

　　图3. 蝙蝠MHC I分子Ptal-N*01:01偏好Pro作为C端锚定残基的结构基础 

　　有趣的是，蝙蝠MHC I类分子所出现的特殊插入特征在人、鼠、马等哺乳动物中均未出现过，但却存在于有袋类动物（负鼠、考拉、小袋鼠和袋獾）中（图4）。蝙蝠MHC I类分子中特殊的多肽呈递方式，如多肽第一位氨基酸Asp的“表面锚定”特征是否可以扩展到有袋类动物，还有待进一步证实。该研究提出了蝙蝠抗病毒过程中独特的适应性免疫特征，同时为不同哺乳动物抗病毒免疫差异的分子机制提供参考。 

　　图4. 蝙蝠MHCI类分子基因组与有袋类及其他高等哺乳动物的对比 

　　中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所刘军课题组硕士研究生卢丹为本文第一作者；澳门大学博士研究生刘科芳为本文共同第一作者；刘军研究员和高福院士为本文的共同通讯作者。该研究得到了杜克-新加坡国立大学医学院王林发教授、中国科学院微生物所齐建勋研究员和柴彦助理研究员的大力支持，并得到了国家科技重大专项、重点研发计划项目和国家自然科学基金委优秀青年科学基金等项目支持。 

　　近年来，中国疾控中心病毒病所刘军研究员在流感等病毒的细胞免疫应答机制方面开展了系列研究工作，搭建了覆盖人和多种重要实验动物的细胞免疫检测平台，系统阐述了多个物种呈递不同病毒表位及其T细胞识别的分子机制，为新发和再发病毒病防控提供了新的思路和科学依据。 

   （来源：病毒学界） 

　　原文出处：Lu D, Liu K, Zhang D, et al. Peptide presentation by bat MHC class I provides new insight into the antiviral immunity of bats[J]. PLoS Biol. 2019 Sep 9;17(9):e3000436. doi: 10.1371/journal.pbio.3000436. 

　　链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31498797/