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蓄势待发 | 连续取得多项研究成果,曹雪涛团队在免疫领域取得重大进展

2020-09-14

  LncRNA已被鉴定为利用各种途径通过不同靶标调节抗病毒先天应答。核中是否存在丰富且高度保守的lncRNA通过新机制调节抗病毒先天信号转导,不是很清楚。 

  202099日,医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在PNAS在线发表题为LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity的研究论文,该研究在功能上筛选巨噬细胞中不同表达的lncRNA,并确定富含核的lncRNA Malat1作为抗病毒IIFN产生的负调节剂。该研究发现Malat1可以结合TDP43,抑制TDP43裂解为其活性形式TDP35,然后降低静息细胞中的核IRF3水平,维持免疫稳态。 

  病毒感染后,Malat1表达下调并通过切割成其活性形式TDP35释放TDP43以使其激活,然后TDP35阻止IRF3蛋白酶体降解,从而促进IRF3引发的抗病毒IIFN的产生,从而使宿主免于病毒感染。有趣的是,已证实患有系统性红斑狼疮(SLEI型干扰素病的患者外周血单个核细胞(PBMC)的MALAT1降低,IRF3升高。因此,该研究发现为控制病毒感染和IFN-I相关的炎性自身免疫疾病提供了潜在的靶标。 

  另外,2020620日,曹雪涛团队在Immunological Reviews 在线发表题为Nuclear innate sensors for nucleic acids in immunity and inflammation的综述文章,该综述总结了鉴定核酸天然先天性感应蛋白(如hnRNPA2B1IFI16SAFA)及其在宿主防御和炎症反应中的作用的最新发现。 

  202049日,南开大学/中国医学科学院曹雪涛在Nature Reviews ImmunologyIF=44 在线发表题为COVID-19: immunopathology and its implications for therapy的观点文章,该文章系统总结了SARS-CoV-2产生的免疫学反应及潜在的治疗方法,这对于进一步认清SARS-CoV-2的致病机制提供了很好的参考作用,同时对于更好的控制COVID-19指引了方向。 

  作为抵抗病毒感染的第一道防线,I型干扰素(IFN-I)(IFN-αIFN-β)的产生通过激活数百种IFN刺激基因(ISG)的表达而发挥了核心作用。建立抗病毒状态以限制病毒在感染细胞内的复制。干扰素产生不足会导致慢性病毒感染,而过量的干扰素产生也对宿主有害,从而导致自身免疫炎症和I型干扰素病。因此,至关重要的是在时间和空间维度上精确调节IFN的产生,以确保诱导出针对病毒感染的有效抗病毒先天应答,同时避免自身免疫性疾病的发生。 

  转录因子IFN调节因子3IRF3)对于IFN的产生至关重要,并指导抗病毒免疫反应中多种基因的表达。IRF3的激活涉及病毒感染诱导的C末端几个位点的磷酸化,IRF3二聚化和易位至细胞核。然而,如何严格调控IRF3启动先天基因表达的活性尚待充分理解。 

  长的非编码RNAlncRNA)参与许多生物过程,包括免疫和炎症。它们通过不同的机制参与宿主与病毒之间的战斗,包括调节RNA结合蛋白(RBP)的活性以及RNA代谢,尤其是宿主mRNA的翻译和降解。许多病毒通过病毒编码的核酸内切酶诱导广泛的宿主RNA decay,以减少免疫反应的激活,并提供宿主资源进行病毒复制的途径。 

  据估计,这些病毒内切核酸酶在表达后会降解多达三分之二的总mRNAlncRNA的很大一部分位于细胞核中,核lncRNA通过不同的机制在生理,生物学和病理过程中发挥重要作用。然而,核丰富的lncRNA在抗病毒先天免疫反应中调节RNA代谢和RBP活性中的作用仍有待进一步研究。 

  在这项研究中,在功能上筛选巨噬细胞中不同表达的lncRNA,并确定富含核的lncRNA Malat1作为抗病毒IIFN产生的负调节剂。该研究发现Malat1可以结合TDP43,抑制TDP43裂解为其活性形式TDP35,然后降低静息细胞中的核IRF3水平,维持免疫稳态。 

  病毒感染后,Malat1表达下调并通过切割成其活性形式TDP35释放TDP43以使其激活,然后TDP35阻止IRF3蛋白酶体降解,从而促进IRF3引发的抗病毒IIFN的产生,从而使宿主免于病毒感染。有趣的是,已证实患有系统性红斑狼疮(SLEI型干扰素病的患者外周血单个核细胞(PBMC)的MALAT1降低,IRF3升高。因此,该研究发现为控制病毒感染和IFN-I相关的炎性自身免疫疾病提供了潜在的靶标。 

  

   (来源:iNature 

  原文出处:Wei Liu, Ziqiao Wang, Lun Liu, et al. LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences Sep 2020, 202003932; DOI: 10.1073/pnas.2003932117. 

  链接:https://www.pnas.org/content/early/2020/09/08/2003932117 

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