低血糖是恶性疟原虫感染造成死亡的独立危险因素，其产生机制被认为是由疾病引起的厌食症、肝葡萄糖生成（hepatic glucose production, HGP）失调和疟原虫及免疫细胞对葡萄糖的消耗。而恶性疟原虫的增殖依赖于葡萄糖，降低浓度可以诱导其固缩，热量限制引起的血糖降低和糖酵解抑制对疟原虫（Pcc AS）感染的小鼠具有保护作用^{[1, 2]}。疟疾相关低血糖发生在疟原虫入侵和增殖于红细胞的过程中，与溶血产生的不稳定血红素（即从血红蛋白上分离出的血红素）的累积相关，它所引起的病理效应可以被应激反应性转录程序所抵消，该程序能诱导血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，血红素通过HO-1分解代谢产生催化铁，抑制肝脏糖异生酶葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基1（G6pc1）的表达^[3]，即血红素可能有助于疟疾相关低血糖的发生。 

　　2022年7月15日，来自德国耶拿大学的Miguel P. Soares团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为 A hypometabolic defense strategy against malaria 的文章，他们证明疟疾相关的低血糖产生于一种非典型的防御机制，这种低代谢反应可以短暂抑制肝脏葡萄糖生成可防止无约束的免疫介导炎症、器官损伤和贫血，但持续一段时间后可导致低血糖，损害宿主能量消耗和适应性体温调节。后者通过一种与寄生虫线粒体功能障碍相关的机制阻止疟原虫无性阶段的发展，疟原虫也会激活一个与降低毒性和性别分化相关的转录程序以产生可传播的配子母细胞。综上所述，疟疾相关低血糖代表了一种基于低代谢的防御策略，平衡了寄生虫的毒性和传播。 

　　Pcc AS感染导致小鼠循环感染红细胞数量在6-8天内达到高峰，血糖水平降低与肝脏G6pc1表达降低平行。尽管给予肝脏糖异生底物丙酮酸也未能升糖至对照水平，支持了Pcc AS感染与HGP抑制相关的观点^[4]。为了确定HGP是否在Pcc感染期间控制血糖，作者利用Pcc感染小鼠肝细胞特异性G6pc1缺失小鼠（G6pc1^AlbΔ^/Δ），小鼠随后发生严重低血糖和死亡。需要注意的是，感染期间该小鼠的体温、CO₂和O₂消耗比降低（即呼吸交换率，RER）。已知血红素可以抑制肝脏G6PC1^[3]，对野生型小鼠直接给予血红素可以重现Pcc感染小鼠中观察到的疾病特征，且RNA-seq结果显示与对照小鼠相比，给予血红素或Pcc感染小鼠存在12条显著重叠的代谢通路，包括糖异生、有机酸、氨基酸代谢等小分子代谢调控。 

　　除了上述表现之外，HGP的持续抑制与G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠脾NK细胞核NKT细胞数量减少有关，且血浆中的G-CSF和IFNγ浓度显著降低。通过比较丙氨酸转氨酶（ALT）浓度和组织切片，作者认为HGP抑制与保护肝损伤有关。由于恶性疟原虫的发育和增殖是葡萄糖依赖的，说明低血糖可能会影响其增殖。通过对小鼠红细胞疟原虫转录组的分析，作者发现G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠体内的疟原虫发生了配子母细胞发生。此外，与对照小鼠相比，G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠感染Pcc毒性较小。相反，G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠中含有固缩疟原虫的循环红细胞数量增加了7.6倍，并且在血糖最低点时能达到最高水平，且在感染高峰时G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠含有配子母细胞的循环红细胞数量增加8.6倍。这些发现说明低血糖平衡了疟原虫的毒性和传播能力。 

　　既然Pcc感染小鼠表现出体温下降，是否意味着抑制HGP可以影响棕色脂肪组织的适应性热调节反应呢？作者发现Pcc感染可以明显抑制BAT产热。相较于30℃而言，在22℃条件下，小鼠会分配较大比例的能量消耗来维持核心体温^[5]。作者发现两个温度下，Pcc感染小鼠的血糖水平下降到相同程度。相较于22℃，Pcc感染的G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠在30℃时体温下降程度较小，这与病原体载量增加相关。在两种温度条件下，感染Pcc的的G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠的血糖水平、体重减轻和贫血严重程度类似，提示在类似的血糖水平下，体温调节疟原虫的增殖和毒性。此外，在22℃条件下，G6pc1^AlbΔ^/Δ小鼠中包含健康疟原虫的循环红细胞百分比降低，而包含固缩疟原虫或配子母细胞的循环百分比增加。但是，在30℃条件下没有观察到疟原虫行为的变化，说明核心体温的降低是持续抑制HGP调节疟原虫行为的一个关键机制。 

　　总之，这项工作指出不稳定血红素作为溶血副产物，协调了对疟原虫的非典型抵抗机制，作为回应，疟原虫降低其毒性，并通过性别分化促进传播，但是当持续一段时间后，这种基于低代谢的防御策略奠定了疟疾相关低血糖的发病机制，称为疟疾死亡的独立风险因素。 

   （来源：BioArt） 

　　参考文献: 

　　1. Mancio-Silva, L., Slavic, K., Grilo Ruivo, M.T., Grosso, A.R., Modrzynska, K.K., Vera, I.M., Sales-Dias, J., Gomes, A.R., MacPherson, C.R., Crozet, P., et al. (2017). Nutrient sensing modulates malaria parasite virulence. Nature 547, 213–216. 

　　2. Wang, A., Huen, S.C., Luan, H.H., Baker, K., Rinder, H., Booth, C.J., and Medzhitov, R. (2018). Glucose metabolism mediates disease tolerance in cerebral malaria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115, 11042–11047. 

　　3. Weis, S., Carlos, A.R., Moita, M.R., Singh, S., Blankenhaus, B., Cardoso, S., Larsen, R., Rebelo, S., Schauble, S., Del Barrio, L., et al. (2017). Metabolic € adaptation establishes disease tolerance to sepsis. Cell 169, 1263–1275.e14. 

　　4. Thien, H.V., Kager, P.A., and Sauerwein, H.P. (2006). Hypoglycemia in falciparum malaria: is fasting an unrecognized and insufficiently emphasized risk factor? Trends Parasitol. 22, 410–415. 

　　5. Ganeshan, K., and Chawla, A. (2017). Warming the mouse to model human diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 458–465.