肿瘤发展是一个多步骤的过程，包括起始、侵袭、进展和转移。在这个过程中，恶性细胞与免疫微环境相互作用，形成一个高度复杂和动态的抗肿瘤和促肿瘤免疫反应网络。单细胞基因组学已经广泛探索了不同癌症类型的人类肿瘤免疫微环境，并确定了各种免疫细胞类型，在基线水平和免疫治疗期间调节肿瘤发展。然而，在癌前、侵袭前和早期癌性病变及其转变过程中，免疫微环境的组成和功能作用仍然不清楚。 

　　肺腺癌（LUAD）是最常见和致死性最高的肺癌类型。早期LUAD及其前体病变包括非典型腺样增生（AAH）、浸润性原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）及最终浸润性腺癌（IAC）。AAH和AIS属于癌前病变，MIA是浸润前阶段，IAC是浸润阶段。之前对早期LUAD的研究主要集中在IAC阶段的免疫学研究上，而对LUAD起始和侵袭过程中的免疫反应尚不清楚。 

　　2024年3月7日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰研究员、上海市肺科医院陈昶教授、深圳市人民医院王光锁教授及南京医科大学陈云教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：An immune cell map of human lung adenocarcinoma development reveals an anti-tumoral role of the Tfh-dependent tertiary lymphoid structure 的研究论文。 

　　该研究发现，在肿瘤发生/侵袭过程中，滤泡辅助性T细胞（Tfh）样细胞、生发中心B细胞和功能失调的CD8⁺细胞增加，并在肿瘤内部形成三级淋巴结构（TLS）。TLS结构始于CD4⁺T细胞的聚集和表达CXCL13的Tfh样细胞的产生，随后是B细胞的积累，然后形成CD4⁺T和B细胞聚集体。TLS及其相关细胞与更好的患者生存相关。通过Tfh或B细胞的消耗来抑制TLS的形成，促进了小鼠模型的肿瘤生长。Tfh依赖的TLS的抗肿瘤作用是通过IL-21-IL-21受体信号转导实现的。 

　　这些发现证实了Tfh细胞依赖的三级淋巴结构（TLS）在肺腺癌（LUAD）发生和发展中的抗肿瘤作用。 

　　在肿瘤发展过程中，人们认为在肿瘤发生初期，转化细胞首先受到天然免疫细胞（NK细胞和巨噬细胞）的监视，然后CD8⁺T细胞被激活并发挥主要的肿瘤杀伤效应细胞的作用，而对其他免疫细胞在肿瘤发生和进展中的作用的了解相对较少。一些新研究揭示了CD4⁺滤泡性辅助T细胞（Tfh）、B细胞及其相互作用（三级淋巴结构，TLS）与肿瘤微环境（TME）中临床结局的关联。在许多癌症类型中，肿瘤内TLS的密度和成熟与良好的预后或对免疫治疗的反应相关。然而，表达CXCL13的Tfh细胞的功能重要性仍然不确定，它们与B细胞相互作用的重要性也不确定。TLS及其相关细胞是否影响早期LUAD的预后以及其影响临床结局的机制尚不清楚。此外，肿瘤发生过程中形成TLS的细胞和分子事件级联仍不清楚。 

　　在这项研究中，为了阐明肺腺癌（LUAD）发展过程中的免疫动态和调节机制，研究团队对34个正常肺样本、4个浸润性原位腺癌（AIS）、22个微浸润性腺癌（MIA）和33个最终浸润性腺癌（IAC）样本的免疫浸润进行了时间分辨单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。 

　　分析结果显示，在LUAD发展过程中，由于肿瘤内增殖和分化，CD4⁺T和B细胞增加。在肿瘤起始/侵袭过程中，Tfh样细胞、生发中心（GC）B细胞和功能失调的CD8⁺T细胞增加，并在肿瘤内部形成三级淋巴结构（TLS）。TLS的形成始于癌性肺泡上皮细胞周围的CD4⁺T细胞的初始聚集，随后产生Tfh样细胞和B细胞的积累，然后形成CD4⁺T和B细胞聚集体。该TLS及其相关细胞与IAC患者的良好生存率密切相关。 

　　该研究进一步证明，通过Tfh或B细胞的消耗来抑制TLS的形成，可以促进小鼠肺癌模型的肿瘤生长。并且，Tfh依赖的TLS的抗肿瘤作用可能通过IL-21-IL-2受体信号转导进行介导。这些发现研究证实了滤泡性辅助T细胞（Tfh）依赖的三级淋巴结构（TLS）在肺腺癌（LUAD）发展中具有抗肿瘤作用。 

　　中国科学院深圳先进技术研究院研究员李汉杰、上海市肺科医院教授陈昶、深圳市人民医院主任王光锁和南京医科大学教授陈云为本文共同通讯作者。广东医科大学特聘研究员刘伟、东南大学（南医大联培）博士生尤文化、厦门大学博士生蓝振玮和上海市肺科医院副研究员任怡久为论文共同第一作者。 

　　（来源：生物世界） 

　　原文出处：Liu W, You W, Lan Z, Ren Y, Gao S, Li S, Chen WW, Huang C, Zeng Y, Xiao N, Wang Z, Xie H, Ma H, Chen Y, Wang G, Chen C, Li H. An immune cell map of human lung adenocarcinoma development reveals an anti-tumoral role of the Tfh-dependent tertiary lymphoid structure. Cell Rep Med. 2024 Mar 1:101448. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101448. Epub ahead of print. PMID: 38458196. 

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38458196/