随着现代社会节奏的加快，抑郁症已成为全球范围内日益突出的公共卫生问题。当前医药领域在抑郁症的治疗上虽取得了一定进展，但抑郁症的病因复杂，现有的治疗手段难以满足抑郁人群的需求。2008年，贾伟教授在Nature Reviews Drug Discovery期刊上提出，肠道微生物与人类重大代谢性疾病密切相关，肠道微生物将成为未来药物治疗的新靶点^[1]。在宿主与菌群共代谢对疾病发展的作用研究上，贾伟教授团队做出了系列成果^[2-7]。肠道微生物能够以直接或间接途径影响大脑功能，对抑郁症等神经精神疾病的治疗展现出潜在的效果。 

　　2024年4月5日，上海交通大学医学院附属第六人民医院的贾伟教授、郑晓皎教授联合复旦大学生命科学学院刘铁民教授等科研团队在Cell Metabolism杂志上发表题为Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity的研究论文，揭示了细菌代谢产物高香草酸通过抑制自噬性死亡来保护受损的海马神经元进而缓解抑郁。 

　　研究首先对469例临床首发抑郁症（262例）和健康对照（207例）人群，采用团队自研的全定量代谢芯片技术进行代谢检测和宏基因组测序，锁定到了一种关键代谢物——高香草酸（Homovanillic acid, HVA），以及特定肠道菌种（R. intestinalis，B. longum）在抑郁中显著降低。通过小鼠灌菌实验和细菌体外代谢实验，发现B. longum能够以酪氨酸为底物，直接代谢生成HVA，并且R. intestinalis能够提高小鼠肠道内B. longum的丰度来间接促进HVA的生成。 

　　研究人员构建了慢性不可预测性温和应激（CUMS）和皮质酮（CORT）诱导的两种小鼠抑郁模型，验证临床发现，即HVA以及相关的两种细菌均显著降低。用代谢物HVA、细菌B. longum和R. intestinalis，分别在CUMS和CORT两种抑郁小鼠模型上进行干预。通过行为学等实验，证实了 HVA、B. longum、R. intestinalis均能够有效缓解小鼠抑郁症状。 

　　为了探究HVA的抗抑郁机制，研究人员聚焦并发现CUMS和CORT两种抑郁模型小鼠海马区神经突触受损并伴随着突触前膜蛋白（Synapsin1, SYN1）表达量的显著降低，而在回补HVA及其来源菌的抑郁小鼠脑内，SYN1蛋白表达量得到了显著回调且神经突触的损伤得到了有效改善。进一步探索发现，HVA能够显著抑制海马神经元突触在应激状态下出现的过度自噬，尤其是HVA能够显著抑制自噬标志性蛋白LC3和SQSTM1/p62的过度降解，并有效减少自噬体的形成和降解，最终保护受损的神经元，改善抑郁。 

　　综上所述，研究人员从临床队列出发，发现了HVA及B. longum、R. intestinalis的抗抑郁功效，并揭示了其作用机制。基于该研究对未来新一代的益生菌或益生元的开发，为抑郁症的治疗提供了科学依据。 

　　上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心贾伟教授和郑晓皎教授、复旦大学生命科学学院刘铁民教授为本研究的共同通讯作者。上海交通大学博士研究生赵明亮为本文第一作者。 

　　（来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. Jia, W., Li, H., Zhao, L., and Nicholson, J.K. (2008). Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 7, 123–129. 10.1038/nrd2505. 

　　2. Kuang, J., Wang, J., Li, Y., Li, M., Zhao, M., Ge, K., Zheng, D., Cheung, K.C.P., Liao, B., Wang, S., et al. (2023). Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis. Cell Metab 35, 1752-1766.e8. 10.1016/j.cmet.2023.07.011. 

　　3. Zheng, X., Chen, T., Jiang, R., Zhao, A., Wu, Q., Kuang, J., Sun, D., Ren, Z., Li, M., Zhao, M., et al. (2021). Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism. Cell Metab 33, 791-803.e7. 10.1016/j.cmet.2020.11.017. 

　　4. Huang, F., Zheng, X., Ma, X., Jiang, R., Zhou, W., Zhou, S., Zhang, Y., Lei, S., Wang, S., Kuang, J., et al. (2019). Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nat Commun 10, 4971. 10.1038/s41467-019-12896-x. 

　　5. Li, M., Wang, S., Li, Y., Zhao, M., Kuang, J., Liang, D., Wang, J., Wei, M., Rajani, C., Ma, X., et al. (2022). Gut microbiota-bile acid crosstalk contributes to the rebound weight gain after calorie restriction in mice. Nat Commun 13, 2060. 10.1038/s41467-022-29589-7. 

　　6. Zheng, X., Chen, T., Zhao, A., Ning, Z., Kuang, J., Wang, S., You, Y., Bao, Y., Ma, X., Yu, H., et al. (2021). Hyocholic acid species as novel biomarkers for metabolic disorders. Nat Commun 12, 1487. 10.1038/s41467-021-21744-w. 

　　7. Wang, S., Kuang, J., Zhang, H., Chen, W., Zheng, X., Wang, J., Huang, F., Ge, K., Li, M., Zhao, M., et al. (2022). Bile Acid-Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis. Adv Sci (Weinh) 9, e2200263. 10.1002/advs.202200263.