肥胖和肠道炎症等疾病伴随着肠道微生物群的生态失调（DSGM），导致全身代谢紊乱等各种并发症。据报道，DSGM会损害雄性小鼠的生育能力，但尚不清楚其作用机制。外泌体是细胞间通讯的分子介质，但非生殖组织来源的外泌体对精子发生的调控仍然未知。 

　　2024年3月25日，吉林大学李纯锦及周虚共同通讯（陈通为第一作者）在Advanced Science 在线发表题为“Gut-Derived Exosomes Mediate the Microbiota Dysbiosis-Induced Spermatogenesis Impairment by Targeting Meioc in Mice”的研究论文。该研究表明，DSGM改变了小鼠循环外泌体的miRNA表达谱并损害了精子发生。 

　　单细胞测序结果表明，DSGM小鼠的循环外泌体损害了精子生成，而野生小鼠的循环外泌体通过促进减数分裂改善了精子生成情况。进一步的研究表明，DSGM导致肠道来源的循环外泌体中miR-211-5p异常上调，从而抑制睾丸中具有卷曲螺旋结构域（Meioc）的减数分裂特异性表达，并通过影响减数分裂过程干扰精子生成。总之，该研究明确了肠道来源的外泌体在“肠-睾丸”轴中的重要作用。 

　　全球约有10-15%的夫妇患有不育症，其中约50%的生育问题由男性不育症引起。最近的研究表明，过去50年中，全球男性的平均精子数量下降了62%。先天性、获得性或特发性因素均会导致男性不育，损害精子发生。环境污染物会与内分泌系统相互作用，与DSGM、生殖障碍、代谢疾病和其他疾病的发展密切相关。 

　　最近的研究表明，人类微生物群的组成与人类健康密切相关。高脂肪饮食（HFD）在小鼠中诱导DSGM和内毒素血症。对临床受试者肠道微生物组的分析表明，普雷沃氏菌丰度与精子活力呈强负相关，血液内毒素水平与类杆菌丰度呈正相关。细菌易位可能导致免疫反应过度激活和慢性炎症状态，引发内皮损伤、血睾屏障破坏和精子活力受损。DSGM和细菌易位激活免疫系统导致睾丸和附睾炎症，并诱发胰岛素抵抗和对瘦素和饥饿素等胃肠激素的抵抗，影响卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮等各种生殖激素的分泌，最终影响精子产生。然而，尚不清楚肠道微生物群影响男性生育能力的分子介质和机制。 

　　抗生素诱导的肠道菌群失调影响小鼠精子发生（摘自Advanced Science） 

　　外泌体是大小在300nm到160nm之间的细胞外囊泡，通过特定的多步胞吐过程从细胞中释放出来。不同来源的外泌体通常含有大量特定的脂质、蛋白质和核酸，通过血液循环转运到远端细胞部位，并通过内吞作用进入细胞，从而发挥细胞内功能。近期，外泌体已被确定为细胞间通讯的载体，据报道在刺激T细胞反应、参与巨噬细胞抗原呈递、调节胰岛素敏感性、调节配子发生、胚胎发生、胚胎发育和其他生物学过程中发挥重要作用。先前的研究表明，细胞来源的外泌体可以进入生精小管来调节精子发生。精浆中的外泌体在精子成熟、获能、顶体反应和受精中起重要作用。然而，仍不清楚源自非生殖组织的外泌体在调节男性生殖中的作用。 

　　该研究表明，DSGM显著改变了肠道和肠源性循环外泌体中microRNA（miRNAs）的表达谱，导致miR-211-5p上调和miR-122-5p下调。此外，肠道来源外泌体中异常增加的miR-211-5p靶向小鼠减数分裂过程，介导微生物群失调诱导的精子发生损伤。该研究确定了“肠道-外泌体-睾丸”轴，其中来自非生殖组织（肠道）的外泌体作为肠道微生物群的关键分子介质，能够调节雄性动物的精子发生。 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Chen T, Zhang B, He G, Wang N, Cao M, Shen C, Chen X, Chen L, Liu K, Luo Y, Huang Y, Yuan C, Zhou X, Li C. Gut-Derived Exosomes Mediate the Microbiota Dysbiosis-Induced Spermatogenesis Impairment by Targeting Meioc in Mice. Adv Sci (Weinh). 2024 Mar 25:e2310110. doi: 10.1002/advs.202310110. Epub ahead of print. PMID: 38526201.