哺乳动物复杂性状的性别差异是普遍存在的，并且与雄激素密切相关。然而，性别差异的分子和细胞特征及其雄激素的调节仍然缺乏。 

　　2024年4月10日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（分子细胞卓越中心）高栋团队联合北京大学白凡团队、分子细胞卓越中心陈洛南团队、深圳湾实验室于晨团队合作在Nature 在线发表题为“Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution”的研究论文，该研究构建了一个高维单细胞转录组图谱，包括来自小家鼠17个组织的230多万个细胞，并探索了性别和雄激素对分子程序和细胞群体的影响。 

　　该研究发现性别偏向的免疫基因表达和免疫细胞群，如2组先天淋巴样细胞，是由雄激素调节的。与英国生物银行数据集的整合揭示了性别偏倚疾病抗原呈递中的潜在细胞靶点和风险基因富集。该研究为理解雄激素介导的性别差异奠定了基础，并为靶向雄激素途径作为性别偏见疾病的广泛治疗策略提供了重要证据。 

　　性别差异在人类发育、生理和疾病中普遍存在。使用RNA-seq (bulk RNA sequencing, RNA-seq) 探索转录组性差异已经有了一些重要的尝试。在单细胞分辨率下对生理性别差异的调查有可能阐明性别偏见疾病的生物学基础，并支持发展性别知情的诊断和治疗策略。 

　　表型性别差异是由内源性因素和外源性环境暴露共同作用形成的。激素，尤其是雄激素和雌激素，被认为在很大程度上促成了性别偏倚的表型。雄激素的作用是通过与雄激素受体(AR)结合介导的，雄激素受体是一种依赖配体的核转录因子。针对AR和雄激素合成抑制雄激素途径的药物，包括恩杂鲁胺和阿比特龙，给前列腺癌患者带来了巨大的益处。更重要的是，最近的研究表明，结肠癌中抗PD-L1治疗和黑色素瘤中BRAF/MEK靶向治疗的女性偏向反应与AR活性相关。这些研究强调需要系统地探索雄激素如何调节性别差异，并研究针对性别偏倚疾病的雄激素途径的应用潜力。 

　　性别差异与雄激素效应的分子表征（图源自Nature） 

　　该研究描述了在单细胞分辨率的性别差异背景下，雄激素对分子和细胞程序的调节。该研究系统性地证明了雄激素在性别差异中的关键作用，并深入探究了雄激素调控性别差异的分子和细胞机理，为阐明性别差异性疾病的发生发展机制和开发靶向雄激素信号通路的潜在临床治疗策略提供了重要理论基础。 

　　（来源：iNature） 

　　原文出处：Li F, Xing X, Jin Q, Wang XM, Dai P, Han M, Shi H, Zhang Z, Shao X, Peng Y, Zhu Y, Xu J, Li D, Chen Y, Wu W, Wang Q, Yu C, Chen L, Bai F, Gao D. Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution. Nature. 2024 Apr 10. doi: 10.1038/s41586-024-07291-6. Epub ahead of print. PMID: 38600383.