1.结核病治疗新药物

　　截止2018年8月进行I、II、III期试验的共20种药物，而2017年8月仅17种。这包括11种新化合物：Contezolid、Delpazolid、GSK-3036656、Macozinone、OPC-167832、Pretomanid、Q203、SQ109、Sutezolid、TBA-7371和TBI-166。另外两种药物（贝达喹啉和德拉马尼）已经根据IIb期结果获得快速批准或条件性的监管批准。正在进行下一步研究的七种改良药物是氯法齐明、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、硝唑尼特、利福平（高剂量）和利福喷丁。

　　新的结核病药物治疗方案也正在验证中。

　　1.1新型化合物/新药

　　贝达喹啉

　　根据IIb期试验结果，世卫组织发布了关于2013年使用贝达喹啉治疗成人耐多药结核病的临时政策指导性意见，建议在选择合适的患者、遵循WHO推荐的方案设计、密切进行治疗监测、积极开展结核药物安全监测和管理、并在知情同意的前提下，使用贝达喹啉加强耐多药结核病的长期治疗方案，这个指导性意见是根据2016年的观察性研究数据提出的。

　　将贝达喹啉作为MDR-TB患者 6个月和9个月短程治疗方案的一部分，与WHO推荐的现有标准治疗相比，STREAM试验III期第二阶段正在研究其安全性和有效性。该研究从2016年3月开始招募患者，预计将在2020年获得首次结果。菲律宾、俄罗斯联邦和南非正在进行一项使用贝达喹啉治疗耐多药结核病儿童的研究。贝达喹啉也被用于所有口服治疗方案的试验，并且已经开始对其在治疗药物敏感性结核患者治疗中的应用进行审查。

　　Contezolid

　　MRX4是Contezolid（MRX-1）的前体药物，目前正在美国进行Ⅰ期试验。MRX-1是一种恶唑烷酮类抗生素，对革兰氏阳性病原体有效。口服给药的MRX-1在全身和局部感染小鼠模型中显示出与利奈唑胺相同或更好的功效。

　　德拉马尼

　　根据IIb期试验结果，世卫组织于2014年发布了关于使用德拉马尼治疗成年耐多药结核病的临时政策指导。这取决于选择适当的患者，遵循WHO建议的方案设计、密切进行治疗监测、积极开展结核药物安全监测和管理、获得知情同意。 2016年使用德拉马尼治疗患有耐多药结核病的儿童和青少年的结果公布后，WHO关于成人使用德拉马尼的临时指南将适用患者年龄扩大至包括6-17岁。

　　2017年11月，日本制造商Otsuka Pharmaceutical向WHO报告了一项III期试验的最终结果，该试验评估了德拉马尼作为新增药物的优化治疗方案对MDR-TB成人患者的安全性和有效性。WHO组织专家对新数据进行了审查，并于2018年1月发表了立场声明，指出有关德拉马尼的附条件的指南仍然有效，但只有在根据WHO推荐不能组成有效方案时，才能将德拉马尼增加到耐多药结核病的长期治疗方案中。2018年，WHO分析了第三阶段试验的其他数据，以及其他含有德拉马尼治疗方案的研究数据，并将其作为WHO耐药结核病治疗指南的主要更新部分。

　　与贝达喹啉一样，德拉马尼被用于所有口服治疗方案试验中。其他试验研究也将德拉马尼作为新增药物的优化治疗方案，用来治疗6岁以下的儿童。研究其在耐多药结核病患者接触者中预防耐药结核病的应用已在计划之中。

　　Delpazolid (LCB01-0371)

　　Delpazolid是由LegoChem BioSciences开发的新型恶唑烷酮。其在韩国于2017进入II期试验。

　　GSK-3036656

　　GSK-3036656是由葛兰素史克开发的一种新的氧杂硼烷化合物。I期试验于2017年3月开始。

　　Macozinone

　　Macozinone（即PBTZ169）是由Nearmedic Plus开发的苯并噻嗪酮。I期试验已经完成，在俄罗斯联邦进行II期试验。 2018年在瑞士开始使用新配方的I期试验。

　　OPC-167832

　　OPC-167832是大冢公司开发的一种喹诺酮类药物，对生长和细胞内的杆菌均有杀菌作用。单次递增剂量研究已经完成。在2018年开展单独和联合使用OPC-167832的多次递增剂量/早期杀菌活性（EBA）研究。

　　Pretomanid

　　Pretomanid是一种硝基咪唑类药物，由全球结核病药物开发联盟（TB联盟）研发。目前该药作为治疗药物敏感和耐药结核病的联合方案的一部分，包括XDR-TB。

　　Q203

　　Q203是一种新型的咪唑并吡啶类化合物，由Qurient研发（韩国）。I期试验对不同剂量水平的单次给药进行了评价，计划进行II期试验。

　　SQ109

　　SQ109是Sequella Inc.（美国）和美国国立卫生研究院（NIH）的科学家发现的一种新的小分子药物。在俄罗斯联邦的7个临床中心已经完成了将药物增加到耐多药结核病标准方案的IIb / III期试验；2017年3月报道了其在安全性、有效性和耐受性方面的积极成果，美国正在计划实施II期试验。

　　Sutezolid

　　Sutezolid (PNU-100480)是一种恶唑烷酮类药物，而且是利奈唑胺的类似物。2012年发布的一项早期杀菌活性研究的结果显示，采用这一药物治疗14天后，可使集落形成单位的数量相比基线水平出现明显降低。2017年1月，Medicines Patent Pool宣布已与约翰·霍普金斯大学签署许可协议，以促进与其他药物联合应用于临床开发。2017年世界防治结核病日，结核病联盟和Medicines Patent Pool宣布了关于Sutezolid临床开发的许可协议。

　　TBA-7371

　　TBA-7371是酶DprE1的抑制剂，其在分枝杆菌细胞壁组分的合成中是必需的。该抑制剂已显示出对已知抗结核药物耐药的结核分枝杆菌菌株具有活性。结核病联盟正在美国进行I期试验。

　　TBI-166

　　TBI-166通过结核病联盟、中国医学科学院和中国医学科学院北京协和医学院合作进行优化。该利尿吩嗪化合物具有改善的物理化学和药代动力学性质（以避免皮肤变色），并且具有与氯法齐明相似的功效。I期临床试验于2018年1月在中国开展。

　　1.2获批用于新用途的药物

　　氯法齐明

　　氯法齐明是一种用于治疗麻风病的亚甲基吩嗪类药物，正采用TB感染的临床前模型探索其在耐多药结核病治疗中的应用，以更好地了解其抗结核的效果。制造该药的诺华公司已经撤回了对II期试验的支持；然而，氯法齐明作为MDRTB治疗方案的一个药物正在进行III期试验。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星正在进行一项名为Opti-Q的II期试验，其目的是探索左氧氟沙星用于治疗涂片和培养阳性成人耐多药结核病患者的最佳使用剂量。作为优化方案的一部分，正在测试四种剂量（11,14,17,20mg / kg）。该试验的研究对象纳入和随访已经在秘鲁和南非完成，目前正在进行数据分析。

　　利奈唑胺

　　利奈唑胺是一种恶唑烷酮，对结核病有很强的活性。 目前已广泛应用于耐药结核病的治疗，有良好的证据表明，将其加入治疗方案可提高培养阴转率和治愈率。由于药物的有效治疗剂量范围比较窄，最佳给药剂量仍未知，结核病联盟正在实施一项II期临床试验，以评估5种剂量的利奈唑胺在成人结核病患者中的杀菌活性、安全性、耐受性和药代动力学。

　　莫西沙星

　　莫西沙星被包含在几种新方案的试验试验中，这些方案用于治疗药物敏感和耐药结核病。

　　硝唑尼特

　　硝唑尼特是一种抗寄生虫药物，一项在海地进行的II期试验中正对其抗结核作用进行测试。

　　利福平（高剂量）

　　2017年发表了来自PanACEA联盟的多组、多阶段结核病（MAMS-TB）试验的结果。结果显示：给予35mg/kg利福平超过12周是安全的，将培养阴转时间从62天缩短至到48天。其他试验组，包括10mg/kg或20mg/kg利福平、莫西沙星和SQ109的各种组合，与对照组相比没有显着改善。将所有数据都考虑在内时，表明使用35mg/kg剂量的利福平12周可能改善治疗结果。这项试验是第一个多组适应性试验设计，在结核病高负担国家的多个地点成功实施。这可能有助于为降低成本加速测试新的结核病治疗方案铺平道路。

　　利福喷丁

　　正在进行三项利福喷丁治疗药物敏感性结核病的有效性的研究。结核病研究联盟（TBTC）研究31 / ACTG A5349是一项III期试验，正在研究利福喷丁联合或不联合使用莫西沙星将药物敏感性肺结核的治疗时间缩短至4个月。TBTC研究35是一项II期临床研究，新的利福喷丁水分散性儿科制剂的药代动力学研究计划于2018年在南非的两个地点开始。TBTC研究37是III期临床试验，选择结核病低负担地区，采用每天服用利福喷丁、6周疗程治疗HIV阴性的LTBI者，评价其安全性和有效性，且与当地可用的3-4个月的以利福霉素为基础的治疗方案进行比较。

　　2.药物敏感或耐药结核的新治疗方案

　　新的联合治疗方案都处于II期或III期试验阶段。

　　ACTG A5343 DELIBERATE

　　ACTG A5343 DELIBERATE试验正在研究德拉马尼和贝达喹啉单独和联合使用的心脏毒性、以及药物动力学和药物之间相互作用的研究，试验由NIH 和NIAID赞助。

　　endTB

　　endTB试验于2017年开始，该试验将对治疗MDR-TB或XDR-TB的几种治疗方案与现有的WHO推荐治疗方案进行比较。所研究方案中的药物包括贝达喹啉或德拉马尼（或两者都有）、莫西沙星或左氧氟沙星，以及吡嗪酰胺加利奈唑胺或氯法齐明（或两者都有），组成了多种联合方案。

　　MDR-END

　　MDR-END研究是用9-12个月的德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺治疗氟喹诺酮类药物敏感的MDR-TB患者。

　　NeXT

　　NeXT研究是应用6-9个月的无注射剂方案（包括贝达喹啉、乙硫异烟胺或高剂量异烟肼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺）治疗MDR-TB，并与21-24个月治疗方案进行比较。2016年开始在南非招募患者。

　　NiX-TB、ZeNix和BPaMZ

　　NiX-TB试验是研究6个月全口服方案（贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺联合）治疗XDR-TB和治疗不耐受耐多药治疗或耐多药治疗失败的结核病患者的安全性和有效性。结核病联盟在南非开展研究。主要终点事件为完成治疗后6个月随访期细菌学仍阳性、复发或临床失败，首批15名患者治愈率为87%。一项名为ZeNix的后续试验正在探索使利奈唑胺达到毒性最小的更低剂的量和更短的疗程。

　　结核病联盟也正在实施贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺（BPaMZ）的IIc/III期试验（Simplici TB），研究对象包括敏感性结核病和耐多药结核病患者。主要终点事件为2个月的培养阴转。此前BPaMZ方案的IIb期临床研究显示，耐多药结核病患者在2个月时的培养阴转率接近100％。

　　STREAM

　　STREAM 1期试验在埃塞俄比亚、蒙古、南非和越南开展，其目的是比较耐多药结核病9个月方案和18-24个月方案。III期试验的招募和随访于2018年完成。

　　在初步结果发布后，WHO对STREAM试验联盟提供的数据进行了快速审查。分析显示：长期治疗组患者的“有利结果”略高于短期治疗组患者；不能显示研究方案定义的非劣效性。审查中期结果的外部专家建议，国家结核病规划和其他利益相关者应在2016年发布的世界卫生组织指南中建议的相同条件下继续使用较短的耐多药结核病治疗方案。STREAM第1阶段试验的最终结果已用于WHO2018年耐多药结核病治疗指南的更新。

　　TB-PRACTECAL

　　TB-PRACTECAL试验是一项II/III期试验，旨在评价包括贝达喹啉、pretomanid、利奈唑胺联合或不联合莫西沙星或氯法齐明的6个月治疗方案用于成人MDR-TB或XDR-TB患者治疗中的安全性和有效性。主要结果包括8周培养阴转、不良结局（治疗失败或复发、死亡、停药或随访72周期间丢失）的发生，这项试验在白俄罗斯、乌兹别克斯坦和南非进行。

　　(原文链接：http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/）

编译单位：中国疾控中心结核病预防控制中心 　　张梦娴  成君