Science | 四川大学等多单位合作，杨胜勇/雷剑及/郑永勇发现了潜在的抗新冠病毒的化合物
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前（2021年2月18日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿1047万例，死亡人数达243万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2的主要蛋白酶（Mpro）在病毒复制中起着核心作用。尽管已报道了一些SARS-CoV-2 Mpro抑制剂和辉瑞公司的二肽基抑制剂进入了I期临床试验，但以前有关SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的文献尚未在动物模型中包括感染数据。
2021年2月18日，四川大学杨胜勇，雷剑及中国科学院昆明动物研究所郑永唐共同通讯在Science 在线发表题为“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究论文，该研究设计和合成了32种新的含双环脯氨酸的Mpro抑制剂，它们均来自Boceprevir或Telaprevir，两者均被批准为抗病毒药。
所有化合物均在体外抑制SARS-CoV-2 Mpro活性，IC50值为7.6至748.5 nM。Mpro与最有效的化合物之一MI-23的共晶体结构揭示了其相互作用模式。两种化合物（MI-09和MI-30）在基于细胞的测定中显示出出色的抗病毒活性。在SARS-CoV-2感染转基因小鼠模型中，用MI-09或MI-30口服或腹膜内治疗可显著降低肺部病毒载量和肺部病变。两者在大鼠中也显示出良好的药代动力学性质和安全性。总而言之，给予MI-09或MI-30可以有效抑制SARS-CoV-2复制并改善体内SARS-CoV-2诱导的肺部损伤，它们代表了口服抗SARS-CoV-2药物开发的重要一步。
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。
由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前（2021年2月18日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过1亿1047万例，死亡人数达243万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。 由于可用于对抗SARS-CoV-2感染的抗病毒药物有限，因此迫切需要开发针对SARS-CoV-2的特定抗病毒药物。
SARS-CoV-2是一种包膜的正义单链RNA（+ ssRNA）病毒，属于Betacoronavirus属。该病毒包含一个约30 kb的RNA基因组，编码两个大的重叠多蛋白前体：pp1a和pp1ab，四个结构蛋白（Spike，Envelope，膜和Nucleocapsid）和几个辅助蛋白。将两种多蛋白（pp1a / pp1ab）切割成单个非结构蛋白对于病毒基因组复制至关重要。
该切割过程由两种病毒蛋白酶完成：主蛋白酶（Mpro，也称为3CL蛋白酶）和木瓜蛋白酶样蛋白酶。因此，这些病毒蛋白酶是重要的抗病毒靶标。值得注意的是，Mpro仅在谷氨酰胺（Gln）残基后切割多肽，并且没有任何已知的人类蛋白酶显示与Mpro相同的切割特异性。这可以允许开发针对Mpro的药物以减少潜在的副作用。
尽管已报道了一些SARS-CoV-2 Mpro抑制剂和辉瑞公司的二肽基抑制剂进入了I期临床试验，但以前有关SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的文献尚未在动物模型中包括感染数据。在这里，该研究设计和合成了32种新的含双环脯氨酸的Mpro抑制剂，它们均来自Boceprevir或Telaprevir，两者均被批准为抗病毒药。
所有化合物均在体外抑制SARS-CoV-2 Mpro活性，IC50值为7.6至748.5 nM。Mpro与最有效的化合物之一MI-23的共晶体结构揭示了其相互作用模式。 两种化合物（MI-09和MI-30）在基于细胞的测定中显示出出色的抗病毒活性。 在SARS-CoV-2感染转基因小鼠模型中，用MI-09或MI-30口服或腹膜内治疗可显著降低肺部病毒载量和肺部病变。 两者在大鼠中也显示出良好的药代动力学性质和安全性。
总而言之，给予MI-09或MI-30可以有效抑制SARS-CoV-2复制并改善体内SARS-CoV-2诱导的肺部损伤，它们代表了口服抗SARS-CoV-2药物开发的重要一步。
（来源：iNature）
原文出处：Jingxin Qiao, Yue-Shan Li, Rui Zeng, et al. SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model[J].Science. 18 Feb 2021:eabf1611.DOI: 10.1126/science.abf1611.
链接：https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/17/science.abf1611
