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Science | 来自妈妈的保护伞:母体病原体感染可提高胎儿免疫力

2021-09-18

  免疫系统的一个基本特征是能够形成对先前所遇到威胁的记忆,从而增强对后续挑战的反应能力。但越来越多的证据表明,先天性免疫系统内的组成部分也可能受到炎症或者感染的影响,这一现象被称为训练免疫[1]。但是母体在不同发育阶段的感染经历如何影响后代免疫系统的目前尚不清楚。为了揭开这一问题的答案,美国国立卫生研究院(National Institutes of HealthNIHYasmine Belkaid研究组在Science发文,题为Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring发现母体感染后促进后代免疫力提高,揭示了免疫系统的基本发育窗口以及感染所引起的宿主免疫印记Host immune imprinting与表观遗传组学变化。 

    

  为此,作者们采用了一种食源性的、被称为假结核耶尔森菌Yersinia pseudotuberculosis)的菌株在小鼠怀孕10.5天的时候进行饲喂,这个时间点被认为是胎鼠免疫系统的关键发育阶段,此时血干细胞出现和造血功能的开始进行[2]。随后母鼠会将该菌株排出体外,只会造成较小程度的感染,因此假结核耶尔森菌一种非常温和的且母体特异性的感染模型。 

  在建立了适合的模型之后,作者们相对感染母体的后代与非感染的母体后代的淋巴细胞组成进行比较和检测,结果作者们惊讶的发现表达RORγt CD4+ T细胞TH17细胞在感染后出现了明显的提高(图1,而且这一增加主要位于肠道之中。通过更换对照组哺育的方式,作者们发现这种免疫记忆并非是由于分娩后或者哺乳期母体微生物群改变转移造成的,母体感染引起的肠道TH17细胞反应在子宫内获得。 

    

  1 TH17细胞在感染后出现明显提高 

  包括细胞因子在内的多种可溶性因子可以穿过胎盘屏障[3],因此,作者们想知道在母体感染对于胎儿免疫记忆的影响是否是通过调节可溶性因子的含量而造成的。通过检测母体感染后代细胞因子的增加,作者们发现其中有四个细胞因子白介素IL-6IFN-γG-CSFTNF-α。但是只有体外注射IL-6而非其他的细胞因子能够增加后代胎儿体内的TH17细胞数量。母体感染后通过注射IL-6抗体中和会显著降低后代胎儿中TH17细胞的数量。因此,作者们发现IL-6对于母体病原体感染对后代免疫的影响是充分且必要的。 

    

  2 母体感染后代细胞因子的变化 

  那么,在感染后增加的IL-6的水平是如何影响胎儿后代的免疫记忆的呢?为了揭开这一问题的答案,作者们对IL-6对于胎儿肠道的作用进行了检测。作者们发现肠道上皮细胞中与细胞命运决定相关的众多基因的基因组可及性也就是开放性显著上升,胎儿肠道上皮细胞中富集了转录因子结合的基序,这些基序与肠道发育、肠道上皮细胞分化以及肠道上皮细胞身份建立息息相关[4]在孕期中对胎儿进行IL-6进行注射也会造成胎儿肠道上皮细胞中染色质可及性出现显著的增加,与对照中只有4个区域具有显著的开放性相比IL-6注射的麻木提后代中有2118个区域可及性显著升高。而且作者们发现胎儿出生前的IL-6的暴露对于肠道上皮干细胞的染色质可及性以及转录组也会有显著的影响,这一现象直接影响到了后代的肠道上皮细胞的功能。 

  母体的感染或IL-6注射会促进胎儿后代的保护性免疫,比如后代胎儿应对急性鼠伤寒沙门氏菌的抗菌防御能力显著升高。但是在母体结肠炎的背景下,母体怀孕期间增加IL-6的暴露反而会增加炎症的效应。该结果说明母体病原体感染后可以通过改变基因组可及性为后代胎儿写入免疫记忆,但是在母体本身存在疾病的情况下会造成后代胎儿炎症反应更强。 

    

  3 工作模型 

  总的来说,该工作发现胎儿的产前发育过程中遇到的轻微感染可以导致肠道上皮干细胞的持久改变,从而导致增强对肠道感染的抵抗力。母体感染的影响是组织特异性的,主要由细胞因子白介素IL-6介导,在胎儿发育过程中作用于肠道上皮干细胞。母体感染改变了后代的免疫,其代价是增强了对肠道粘膜炎症的易感性。因此,母体病原体感染为胎儿撑起了一把写入免疫记忆的保护伞。 

  

   (来源:BioArt 

  参考文献: 

  1.Netea, M. G. et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nature reviews. Immunology 20, 375-388, doi:10.1038/s41577-020-0285-6 (2020). 

  2.McGrath, K. E. et al. Distinct Sources of Hematopoietic Progenitors Emerge before HSCs and Provide Functional Blood Cells in the Mammalian Embryo. Cell reports 11, 1892-1904, doi:10.1016/j.celrep.2015.05.036 (2015). 

  3.Ganal-Vonarburg, S. C., Hornef, M. W. & Macpherson, A. J. Microbial-host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life. Science (New York, N.Y.) 368, 604-607, doi:10.1126/science.aba0478 (2020). 

  4.Francis, R. et al. Gastrointestinal transcription factors drive lineage-specific developmental programs in organ specification and cancer. Science advances 5, eaax8898, doi:10.1126/sciadv.aax8898 (2019). 

  链接:https://mp.weixin.qq.com/s/6gYUmyjrLeJAORl9VBBbPQ 

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