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Cancer Research | 冯新华/金建平合作揭示AMBRA1调控TGF-β促癌信号的分子机制与功能

2021-10-12

  转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β, TGF-β在细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的调控作用。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病,如胚胎发育异常、免疫性疾病、心血管疾病和肿瘤等。在癌症晚期,TGF-β可以通过增强肿瘤转移等过程发挥促癌作用。因此,研究TGF-β信号通路的精准调控对于癌症等疾病治疗具有积极意义。 

  2021101日,浙江大学生命科学研究院冯新华实验室和金建平实验室联合在Cancer Research表题为AMBRA1 promotes TGF-β signaling via non-proteolytic polyubiquitylation of Smad4 的研究论文,揭示了AMBRA1调控TGF-β促癌信号的分子机制与功能了 

  

  蛋白质翻译后泛素化修饰在信号通路中具有重要功能,也是肿瘤生物学研究的重点和热点。该领域(包括冯新华实验室)过去的工作发现,泛素化修饰可以调控TGF-β家族受体和Smad蛋白的降解,主要通过HECT家族E3连接酶Smurf1/2的作用。为了进一步探索泛素化修饰对TGF-β/Smad信号通路的调控,冯新华实验室与金建平实验室开展深度合作,对DCAF (DDB1- and CUL4-associated factor) 蛋白家族进行了筛选。 

  金建平博士早期在美国工作时的主要发现之一,就是发现了含有“WDXR”结构域的DCAF蛋白质家族。DCAFs通常与CRL4-DDB1-Rbx1共同组成E3泛素连接酶复合物,从而对靶蛋白进行泛素化修饰,调控一系列生命活动进程。两家实验室的合作发现了DCAF3 (又称AMBRA1能够显著增强TGF-β/Smad信号响应。进一步机制研究表明,AMBRA1可以对TGF-β/Smad信号通路中关键因子Smad4进行K63连接的多聚泛素化修饰,从而强化Smad4和共转录因子CBP/p300的结合,提高Smad4的转录活性,进而增强TGF-β对乳腺癌肿瘤转移的促进作用。 

  

  浙大生命科学研究院刘锦泉博士和袁博博士是共同第一作者,冯新华教授和金建平教授为共同通讯作者。 

  

   (来源:BioArt 

  原文出处:Liu J, Yuan B, Cao J, Luo H, Gu S, Zhang M, Ding R, Zhang L, Zhou F, Hung MC, Xu P, Lin X, Jin J, Feng XH. AMBRA1 Promotes TGFβ Signaling via Nonproteolytic Polyubiquitylation of Smad4. Cancer Res. 2021 Oct 1;81(19):5007-5020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0431. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34362797. 

  链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/19/5007.long 

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