抗原特异性记忆 CD4⁺ T 细胞可以持续存在，并提供快速有效的保护，防止微生物再感染。然而，长期维持记忆 CD4⁺ T 细胞库的机制在很大程度上仍然未知。 

　　2021年12月23日，陆军军医大学叶丽林、暨南大学尹芝南和复旦大学徐建青共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4⁺ T cells by preventing ferroptosis”的研究论文，该研究使用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 急性感染的小鼠模型，发现mTORC2对病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞的长期持久性至关重要。mTORC2 信号在记忆阶段的扰动导致病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞的巨大损失，这是一种独特的受调节细胞死亡 (RCD)，铁死亡。 

　　从机制上讲，mTORC2 失活导致下游 AKT 和 GSK3β 激酶的磷酸化受损，从而诱导异常的线粒体活性氧 (ROS) 积累并随后导致病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞中铁死亡引起的脂质过氧化；此外，这种信号级联的破坏也抑制了谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)，这是脂质过氧化的主要清除剂。因此，mTORC2-AKT-GSK3β 轴作为一个关键的信号中枢，通过防止铁死亡来促进病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞的寿命。 

　　CD4⁺ 辅助 T (TH) 细胞在协调适应性免疫反应中发挥核心作用。为了响应和适应各种免疫微环境，初始 CD4⁺ T 细胞分化为不同的效应谱系，包括 TH1、TH2、TH17 和专门帮助 B 细胞反应的滤泡辅助 T (TFH) 细胞。在急性病毒感染的情况下，病毒特异性初始 CD4+ T 细胞分化为效应 TH1 和 TFH 细胞，通过为病毒特异性 CD8⁺ T 细胞（通过 TH1）和 B 细胞（通过 TFH）提供关键“帮助”来促进病毒清除；在清除病毒抗原后，效应 TH1 和 TFH 细胞进一步分化为相应的记忆 TH 谱系。目前，维持病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞库的分子途径在很大程度上尚未确定。 

　　丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 决定了 T 细胞分化的命运。 mTOR 激酶可以组装成两个结构和功能不同的复合物，mTORC1 和 mTORC2，它们共享相同的催化亚基 mTOR，但不同的是两个支架亚基，分别是 mTORC1 的 Raptor 和 mTORC2 的 Rictor。亚临床剂量的雷帕霉素对 mTORC1 信号的抑制通过促进氧化磷酸化和 EOMES 表达，有利于记忆 CD8⁺ T 细胞分化。此外，据报道，mTORC2 信号传导的缺陷可通过代谢重编程和 FOXO1 依赖性途径促进记忆CD8⁺ T 细胞的形成。同样，据报道，雷帕霉素抑制 mTORC1 信号也可增强记忆 TH1 和 TFH 分化。mTORC2 是否以及如何调节 CD4⁺ T 细胞记忆仍然未知，尽管已发现 mTORC2 对 TFH 分化和功能成熟至关重要。 

　　细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种经典形式，在静止状态下记忆 T 细胞的周转中起着主导作用。最近，一种新型的 RCD，铁死亡，由膜脂过氧化的铁依赖性致死积累驱动。当膜磷脂的多不饱和脂肪酸 (PUFA) 尾部过度过氧化为有毒脂质过氧化物 (PL-PUFA-OOH)时，会在静止条件下发生铁死亡。线粒体产生大部分内源性 ROS，包括超氧阴离子和过氧化氢（O2？– 和 H2O2）。两者都作为芬顿反应的底物产生羟基自由基 (OH？)，促进磷脂过氧化的传播和膜脂的降解。 

　　谷胱甘肽依赖性过氧化物酶 GPX4 可以将有毒的 PL-PUFA-OOH 转化为无毒的 PL-PUFA-OH，通过将谷胱甘肽 (GSH) 氧化为二硫化谷胱甘肽 (GSSG)，从而防止膜脂过氧化。各种代谢途径的失调与铁死亡有关。鉴于 mTORC2 信号传导协调了多种代谢途径，因此探索 mTORC2 在调节记忆 CD4⁺ T 细胞铁死亡中的作用具有重要意义。 

　　在这里，该研究在 LCMV 急性感染的小鼠模型中检查了 mTORC2 通路在抗原特异性记忆CD4⁺ T 细胞中的功能。研究结果表明，mTORC2 信号传导通过防止铁死亡诱导的细胞死亡，在病毒特异性记忆 CD4⁺ T 细胞的长期维持中起着至关重要的作用。 

　　该论文的第一作者为前暨南大学转化医学研究院、现南方医科大学检验与生物技术学院王怡飞博士，陆军军医大学全军免疫学研究所田钦博士，及陆军军医大学全军免疫学研究所郝亚星博士。通讯作者为陆军军医大学全军免疫学研究所叶丽林教授、暨南大学转化医学研究院尹芝南教授和复旦大学生物医学研究院徐建青教授。 

   （来源：iNature） 

　　原文出处：Wang, Y., Tian, Q., Hao, Y. et al. The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+ T cells by preventing ferroptosis. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1