心肌缺血/再灌注 (I/R) 损伤是一种经典类型的心血管疾病，其特征是心肌细胞损伤导致各种形式的细胞死亡。据认为，由 I/R 引起的不可逆心肌损伤是由于再灌注阶段引起的氧化应激而发生的。 

　　2022年8月15日，北京中医药大学商洪才，广州中医药大学陈扬，暨南大学李怡芳及何蓉蓉共同通讯（暨南大学为第一单位）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“ALOX15-launched PUFA-phospholipids peroxidation increases the susceptibility of ferroptosis in ischemia-induced myocardial damage”的研究论文，该研究证明缺血会触发心肌细胞中多不饱和脂肪酸 (PUFA)-磷脂的特定氧化还原反应，该反应充当启动信号，在再灌注阶段引发强烈的氧化损伤。 

　　使用动物和体外模型，I/R 损伤中的关键脂质种类被确定为富含磷脂酰乙醇胺的氧化多不饱和脂肪酸。使用多组学，花生四烯酸 15-脂氧合酶-1 (ALOX15) 被确定为缺血诱发的磷脂过氧化的主要介质，这通过化学遗传学方法得到了进一步证实。总的来说，该研究结果表明，缺血阶段的 ALOX15 诱导充当“燃烧点”，将磷脂氧化为铁死亡信号。这一发现表征了心肌缺血损伤的新分子机制，并为早期干预 I/R 损伤提供了潜在的治疗靶点。 

　　缺血/再灌注 (I/R) 损伤是心肌损伤的主要原因，其特征是炎症反应导致梗塞周围的活组织进一步受损。缺血（血流受限）和再灌注（血流恢复）是 I/R 损伤的两个主要阶段。人们普遍认为，I/R 的再灌注阶段而不是缺血阶段通过增加引发氧化应激诱导的细胞死亡的氧自由基对心肌细胞造成不可挽回的病理生理后果。这种长期持有的信念是基于这样的理解，即再灌注会导致氧气突然重新进入，导致组织暴露于活性氧 (ROS)。 

　　然而，最近的研究表明，再灌注诱导的氧化损伤取决于缺血阶段发生的琥珀酸积累等关键事件，这表明有必要深入了解缺血相关的分子变化。事实上，针对缺血性发作的心脏保护干预可有效降低 I/R 的发病率和死亡率。尽管如此，缺血性损伤的内在分子决定因素，尤其是与氧化应激相关的因素，在很大程度上仍然未知。 

　　天然 ALOX15 抑制剂黄豆苷元可抑制缺血诱导的心肌损伤（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 

　　近年来，磷脂过氧化作为一种脂氧合酶介导的特异性氧化反应，因其在许多疾病中作为铁死亡的最终执行者的关键作用而备受关注。铁死亡现在被认为是一种具有不同特性和功能的氧化性细胞死亡，其突出特点是致命的脂质 ROS 的积累，这是由具有多不饱和脂肪酸 (PUFA) 链的磷脂的过氧化引发的。到目前为止，一些研究表明铁死亡在再灌注期间心肌损伤中的作用。然而，这些研究忽略了缺血中磷脂过氧化和铁死亡的存在。 

　　在本研究中，提出在缺血阶段，PUFA-磷脂的紊乱会引发预氧化条件。这为再灌注阶段强烈氧化损伤的爆发提供了启动信号。使用富含 PUFA 的细胞和动物，该研究发现脂氧合酶、花生四烯酸 15-脂氧合酶-1 (ALOX15) 在 PUFA-磷脂中引发特定的氧化还原反应，从而增加对缺血损伤的易感性。该研究还确定了黄豆苷元（daidzein，一种针对 ALOX15 的天然心脏保护分子）的功效。总之，该研究结果为心肌缺血损伤的发病机制提供了新的见解，并确定了早期治疗 I/R 的潜在治疗靶点。 

    （来源：iNature） 

　　原文出处：Ma, XH., Liu, JHZ., Liu, CY. et al. ALOX15-launched PUFA-phospholipids peroxidation increases the susceptibility of ferroptosis in ischemia-induced myocardial damage. Sig Transduct Target Ther 7, 288 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-01090-z 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01090-z