超重和肥胖人群在全球急剧上涨，近年来越来越多疾病如二型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、心血管疾病、多类癌症也被证明与肥胖息息相关。更不容忽视的是超重和肥胖人群的日趋年轻化，根据最近的数据，全球有超过10亿肥胖人群，其中3.4亿是青少年，3900万是儿童。《中国居民膳食指南（2022）》也显示，6至17岁儿童青少年超重肥胖率高达19.0%，意味着每五个儿童青少年中约有一个超重肥胖。不少研究表明，发育期的肥胖会给身体带来无法修复的负荷，继而显著提高日后各类疾病的发病风险。因此预防和治疗肥胖尤其是早发性肥胖（early onset obesity）对于长期健康至关重要。人体中与肥胖最为相关的器官和组织即脂肪组织，故而研究发育期脂肪组织的发生和发展更是预防和治疗肥胖的前提。 

　　脂肪组织可以通过增生（hyperplasia）和肥大（hypertrophy）两种方式增长体积，同等程度的体积增长，若是通过肥大的方式，不仅体重增加，代谢性疾病的风险也增加；若是通过脂肪前体细胞（Adipocyte Progenitor cells）分化增生的方式，则可以在体重增加的情况下降低和延迟代谢性疾病的发展。 

　　Ghaben and Scherer, Nature Review, 2019 ^[1] 

　　原达拉斯西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的Rana Gupta课题组致力于脂肪前体细胞的研究。2016年，他们发现了成年小鼠腹脂中的一类脂肪前体细胞（Adipocyte Progenitor cells）， 即PDGFRβ+细胞，在高脂饮食（High fat diet， HFD）诱导的肥胖条件下，可以分化成为白色脂肪细胞^[2]。2018年，他们利用单细胞RNA测序技术（Single-cell RNAseq）分析出成年小鼠腹腔脂肪中PDGFRβ+细胞的异质性，发现存在基因表达谱（gene expression profile）和功能皆迥异的两种细胞亚群，其中一个亚群具高度脂肪细胞分化能力，命名为Adipocyte progenitor cells（APCs，占PDGFRβ+ 25%左右），而另一个细胞亚群不具有分化成脂肪细胞的能力，且表达较高水平的炎症、纤维化、抑制脂肪细胞分化的基因，被称为Fibro-inflammatory progenitors（FIPs，占PDGFRβ+ 65%左右）^[3]。在老鼠肥胖以及老年化的过程中，APCs数量下降（可至< 5%）而FIPs骤涨 （可至< 85%），给脂肪组织的机能衰退雪上加霜。如果可以逆转两种细胞的数量变化，则可以维持脂肪组织健康，从而维持机体的代谢正常。这就需要探索两类同源细胞在脂肪组织发育的什么阶段开始分道扬镳，是否可以互相转换等问题。 

　　2022年8月18日，Rana Gupta课题组在Nature Metabolism上发表的题为：Distinct functional properties of murine perinatal and adult adipose progenitor subpopulations的研究论文，解构了老鼠腹脂形成伊始的细胞组成，又通过转基因老鼠举例阐述了发育过程中短期干预PDGFRβ+细胞对成年老鼠的长期影响。 

　　通过解剖学分析，该课题组发现性腺腹脂（epididymal WAT, eWAT）在公老鼠出生后3天（Postnatal Day 3, P3）出现，在出生后7天（Postnatal Day 7, P7）成形，于是成功分离了P3和P7时期的eWAT，并进行了单细胞RNA测序。这是对老鼠eWAT迄今为止最早时期的解构。结果表明，早在P3，脂肪组织还未成形之际，PDGFRβ+亚型细胞APCs和FIPs已然存在，且分群分明。通过流式细胞仪分析（Flow cytometry）， 在P3, APCs占比高达55%，随着脂肪组织发生发展呈下降状，FIPs则从P3时期的<20%逐渐升高。虽然没有证据表明FIPs在发育过程中可以变成APCs，但通过多项细胞功能性实验，该研究发现早期(P7)的FIPs具有一定脂肪细胞分化潜能，炎症反应比成年（P28）FIPs减弱许多，且不具备抑制脂肪细胞分化的能力。辅助以多细胞批量测序（Bulk RNA-seq），这些研究成果表明早期的FIPs还未“黑化”，对脂肪组织的稳态生长没有负面作用。 

　　基于对早期PDGFRβ+亚型细胞的研究成果，该课题组决定在早期干预这群细胞，探究是否可以通过活化早期的PDGFRβ+细胞来对成年发生的肥胖起保护做用。运用特异诱导的转基因小鼠，该研究发现短期（transient）诱导小鼠PDGFRβ+细胞中Pparg（脂肪细胞分化的主导因子）的表达（只在P0-P7时期内过表达），能够解锁成年小鼠FIPs的脂肪分化能力，而这种脂肪分化能力在成年小鼠肥胖后仍能保留。不仅如此，相比对照组，成年肥胖老鼠在早期-短期高表达Pparg后，脂肪组织炎症水平、纤维化程度显著下降，有效缓解功能紊乱，进而改善肥胖引起的胰岛素抵抗等代谢综合征。FIPs本身的炎症基因表达水平也大幅降低，“黑化程度”有所减弱。综合以上发现，早期FIPs细胞具有独特的可塑性，如果在早期进行诱导，可以开发和维持不同于成年FIPs的功能。 

　　本项研究工作解构了eWAT在发生、发育过程中的细胞组成，通过对于早期脂肪前体细胞的短期干预发现了FIPs细胞独特的可塑性，并证明这种可塑性可以被利用以降低成体肥胖过程中的负面效应。此外，除了基因水平的调控，该研究通过短期灌服Rosiglitazone (Rosi, 他汀类药物) 的模型，证明了早期-短期的干预对成年老鼠具有长期影响。综上所述，该研究为孕产妇肥胖对后代的影响以及青少年肥胖对成年的影响提供了理论模型，为肥胖和相关代谢性疾病的预防和改善提供了新的理论基础。 

　　该文章第一作者为张倩彬博士，浙江大学转化医学研究院的闪波博士和西南医学中心的郭磊博士为共同第二作者，西南医学中心的徐林教授担任第二通讯，Rana Gupta教授（现就职杜克大学医学院）担任第一通讯。上海巴斯德研究所的邵孟乐博士也对本工作做出贡献。此外，中山大学药学院黄志纾教授提供了特别指导。 

   （来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1. Ghaben, A.L., Scherer, P.E. Adipogenesis and metabolic health. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 242–258 (2019). https://doi.org/10.1038/s41580-018-0093-z 

　　2. Vishvanath, Lavanya et al. “Pdgfrβ+ Mural Preadipocytes Contribute to Adipocyte Hyperplasia Induced by High-Fat-Diet Feeding and Prolonged Cold Exposure in Adult Mice.” Cell metabolism vol. 23,2 (2016): 350-9. doi:10.1016/j.cmet.2015.10.018 

　　3. Hepler, C., et al., Identification of functionally distinct fibro-inflammatory and dipogenic stromal subpopulations in visceral adipose tissue of adult mice. eLife, 2018. 7.