胰岛素是一种主要由胰腺朗格汉斯胰岛分泌的多肽激素，在葡萄糖稳态、细胞生长、存活、增殖和β细胞代谢中起重要作用。胰岛素信号传导对葡萄糖代谢至关重要，胰岛素以剂量依赖性和时间依赖性方式降低胰岛素受体 (insulin receptor, InsR) 水平。然而，胰岛素刺激后 InsR 降低的调节机制仍然知之甚少。 

　　2022年9月21日，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所李平平团队在Nature Metabolism 杂志在线发表题为“Insulin induces insulin receptor degradation in the liver through EphB4”的研究论文。该研究显示EphB4 (Eph receptor B4) 是一种调节细胞粘附和迁移的酪氨酸激酶受体，可以直接与 InsR 结合，并且这种相互作用被胰岛素显著增强。由于 EphB4 中的衔接蛋白？2 (adaptor protein？2, Ap2) 复合结合基序，EphB4 和 InsR 的相互作用促进了网格蛋白介导的 InsR 在溶酶体中的内吞作用和降解。 

　　在肝脏过表达EphB4降低了食物喂养小鼠的 InsR 水平并增加了肝脏和全身胰岛素抵抗，而 EphB4 的遗传或药理学抑制改善了肥胖小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。这些结果阐明了 EphB4 在胰岛素信号传导中的作用，表明 EphB4 可能代表治疗胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的治疗靶点。 

　　另外，2022年8月5日，中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所李平平及温州医科大学黄志锋共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Hepatocyte Ltb4r1 promotes NAFLD development in obesity”的研究论文，该研究发现Ltb4r1 的肝细胞特异性敲除改善了饮食和遗传诱导的肥胖小鼠的肝脂肪变性和全身胰岛素抵抗。在 Ltb4r1 HKO 肥胖小鼠中，参与从头脂肪生成 (DNL) 和脂肪酸酯化的关键酶的 mRNA 水平降低。LTB4/Ltb4r1 直接促进 HepG2 细胞和原代肝细胞中的脂肪生成。机制上，LTB4/Ltb4r1 通过激活肝细胞中的 cAMP-PKA-IRE1α-XBP1s 轴促进脂肪生成，进而促进由 XBP1s 调节的脂肪生成基因的表达。此外，通过 Ltb4r1 抑制剂或慢病毒-shRNA 递送抑制 Ltb4r1 可减轻肥胖小鼠的脂肪肝表型。总之，该研究发现LTB4/Ltb4r1 通过激活 PKA-IRE1α-XBP1s 直接促进肝细胞脂肪生成，从而促进脂肪生成基因的表达。抑制肝细胞 Ltb4r1 可改善肝脂肪变性和胰岛素抵抗。 Ltb4r1 是 NAFLD 的潜在治疗靶点。 

　　2021年12月14日，温州医科大学黄志锋、中国医学科学院北京协和医学院李平平和复旦大学附属中山医院任骏合作在Nature Communications 杂志上在线发表了题为“ Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects” 的研究论文，该研究通过在糖尿病小鼠中对FGFR1c的多个同源FGF进行并行测试，该研究确定旁分泌FGF4是一种有效的抗高血糖FGF。重要的是，该研究发现，与FGF1一样，旁分泌FGF4在降低血糖方面也比内分泌FGF21更有效。此外，该研究发现旁分泌FGF4和FGF1通过靶向骨骼肌发挥其优越的血糖控制作用，骨骼肌表达丰富的FGFR1c，但缺乏β-klotho（KLB），这是一种必需的FGF21共受体。在机制上，FGF4和FGF1均以AMPKα依赖但非胰岛素依赖的方式上调骨骼肌中GLUT4细胞表面丰度。rFGF4慢性治疗可改善胰岛素抵抗，抑制脂肪巨噬细胞浸润和炎症。值得注意的是，与FGF1（泛FGFR配体）不同，FGF4具有更有限的FGFR1c结合特异性，对食物摄入没有明显影响。总之，在该研究中FGF4强大的抗高血糖和抗炎特性证明了其在治疗T2D和相关代谢紊乱方面的潜在应用前景。 

　　胰岛素与胰岛素受体 (InsR) 结合并激活胰岛素信号传导和下游通路，包括 PI3K-AKT、mTOR 和 RAF1-MEK-ERK1/2 通路，以介导其代谢作用。胰岛素作用受损，称为胰岛素抵抗，伴随着肥胖并导致 2 型糖尿病和代谢综合征的发展。许多体内研究表明，胰岛素抵抗伴随着高胰岛素血症。此外，高胰岛素血症，特别是在基础状态下，已被证明会维持、扩大或引发胰岛素抵抗。例如，Ins 转基因小鼠的基础胰岛素浓度仅增加 2 倍，其特征是严重的胰岛素抵抗。 

　　体内研究表明，给予胰岛素以将基础高胰岛素血症增加至与在胰岛素抵抗状态下观察到相似的水平已经证实，基础胰岛素水平可能导致胰岛素抵抗。一些研究表明，持续暴露于高水平的胰岛素会降低淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞中的 InsR 丰度。这支持了胰岛素本身使胰岛素抵抗永久化以保护细胞免于组成性途径激活的观点。然而，目前尚不清楚是否是胰岛素对其受体的生理事件。 

　　该研究发现EphB4 直接与 InsR 结合并介导肝细胞中胰岛素诱导的 InsR 降解，肥胖增加了小鼠和患者肝脏中 EphB4 的表达。EPHB4 特异性结合 InsR 的细胞内结构域，并且胰岛素增加了这种相互作用。EPHB4 中的 Ap2 结合基序促进 InsR 内吞作用和溶酶体降解，降低细胞膜上 InsR 的丰度和胰岛素敏感性。这表明 EPHB4 作为 InsR 的辅助受体来抑制胰岛素信号传导并提供胰岛素诱导的肝 InsR 降解和全身胰岛素抵抗的分子机制。 

　　进一步研究发现 EPHB4 激酶结构域与 InsR 相互作用。此外，EPHB4 中 Ap2 的结合基序对于 EPHB4 诱导的 InsR 降解是必需的，并且这些结合基序存在于 EPHB4 的激酶结构域中。此外，EPHB4 的激酶死亡突变体 (K647R) 降低了 EPHB4 与 INSR 的相互作用。这些结果说明EPHB4 的激酶结构域和活性对于 EPHB4-INSR 相互作用和 INSR 降解是必需的。 

　　不仅如此，研究发现EphB4 缺乏几乎完全逆转了胰岛素对肝细胞中 InsR 降解的影响，并且 EPHB4 在这一过程中发挥了关键作用。 

　　EphB4对肝脏胰岛素受体降解的图解总结（图源自Nature Metabolism ） 

　　总之，该研究清楚地表明，胰岛素会降低细胞膜上的 INSR 蛋白水平，并且在胰岛素治疗过程中胰岛素敏感性会降低。与这些结果一致，在强化胰岛素治疗后，一些糖尿病患者往往进一步增加胰岛素剂量无法改善血糖控制同时增加体重增长的风险。因此，这项研究揭示了一些接受胰岛素治疗的患者血糖管理失败的潜在机制。 

  （来源：iNature） 

　　原文出处：Liu X, Wang K, Hou S, Jiang Q, Ma C, Zhao Q, Kong L, Chen J, Wang Z, Zhang H, Yuan T, Li Y, Huan Y, Shen Z, Hu Z, Huang Z, Cui B, Li P. Insulin induces insulin receptor degradation in the liver through EphB4. Nat Metab. 2022 Sep;4(9):1202-1213. doi: 10.1038/s42255-022-00634-5. Epub 2022 Sep 21. PMID: 36131205.