溶酶体是细胞内的关键降解区室，对维持蛋白质稳态至关重要。溶酶体功能障碍会导致70多种罕见的遗传疾病，统称为溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders, LSDs）。大多数可溶性溶酶体酶的细胞内分选通过用高尔基体中的甘露糖6-磷酸（mannose 6-phosphate, M6P）残基标记实现，然后被直接转运到内体/溶酶体系统的特定受体识别。GlcNAc-1-磷酸转移酶催化M6P标记的第一步。GlcNAc-1-磷酸转移酶的遗传性功能丧失导致严重的II型LSD粘脂沉积症（mucolipidosis type II, MLII）。认为M6P信号介导的溶酶体分选途径已得到充分研究和理解。但是，尚不清楚是否存在其他关键组件。2022年10月7日的《Science》看在了一项研究，旨在探索人类致病基因LYSET对溶酶体酶转运和病毒感染的影响。 

　　某些病毒借用溶酶体组织蛋白酶来切割和激活病毒结构蛋白，将其基因组传递到细胞质中，从而成功进入细胞。这种感染策略在不同的病毒家族之间共享，包括呼肠孤病毒、埃博拉病毒和新冠病毒。因此，这些病毒是溶酶体功能的灵敏探针。为了鉴定对溶酶体稳态重要的基因，研究者们使用呼肠孤病毒感染的易感性进行基因组规模的CRISPR筛选表型选择。 

　　LYSET是M6P溶酶体转运途径的重要组成部分。通过对病毒感染使用基因组规模的遗传筛选，研究者们确定LYSET为溶酶体生物生成所需的蛋白质。LYSET通过与高尔基体结合，并保留在高尔基体中来控制GlcNAc-1-磷酸转移酶（GlcNAc-1-PT）的功能。在LYSET KO细胞中，M6P标记严重受损，导致对某些病毒感染具有很强的抵抗力，通常存在于溶酶体内的酶异常分泌，由于活性水解酶水平急剧降低而产生充满贮藏物质的异常增大溶酶体。 

　　基因筛选鉴定出TMEM251（一种小而未表征的蛋白质）是溶酶体生物生成的重要组成部分。在TMEM251中具有敲除（KO）突变的细胞对呼肠孤病毒、新冠病毒和埃博拉病毒糖蛋白假型水疱性口炎病毒具有抵抗力。这是由于溶酶体组织蛋白酶的活性大大降低。此外，定量蛋白质组学揭示了一个严重的全局分选缺陷，用于溶酶体递送的细胞内酶反而被分泌到培养基中。因此，研究者们将TMEM251重命名为LYSET（溶酶体酶转运因子）。从机制上讲，研究者们发现LYSET与高尔基体中的GlcNAc-1-磷酸转移酶结合并控制其稳定性。LYSETKO导致GlcNAc-1-磷酸转移酶异常定位到溶酶体并随后降解，导致M6P标记失败。LYSET KO小鼠表现出MLII的典型诊断特征，包括血清中溶酶体酶水平升高和溶酶体增大，并在分离细胞中积累电子致密物质。最近，已有在LYSET中携带双等位基因突变的患者中的MLII样遗传疾病报道。研究者们发现LYSET KO细胞与这些致病突变体的互补并不能挽救溶酶体分选缺陷。 

　　该研究将LYSET确定为指示可溶性酶转运至溶酶体的生物合成途径中不可或缺的组分。因此，LYSET对于依赖组织蛋白酶的内溶酶体激活的多种高致病性病毒的进入至关重要。研究者们发现了一种意想不到的分子机制，其中LYSET通过结合并保留在高尔基体中来调节GlcNAc-1-磷酸转移酶的功能。LYSET在溶酶体生物生成中的关键作用可能解释了在LYSET突变患者中观察到的MLII样症状。总之，研究者们的研究结果提供了与人类遗传疾病和病毒感染相关的基本细胞生理学的见解。 

    原文出处：Richards CM, Jabs S, Qiao W, et al. The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection. Science. 2022 Oct 7;378(6615):eabn5648. doi: 10.1126/science.abn5648. Epub 2022 Oct 7. PMID: 36074821; PMCID: PMC9547973.