严重抑郁障碍（MDD）是全球残疾的主要原因，预计到2030年将成为全球疾病负担的主要原因^[1]。“抑郁的单胺假说”认为单胺不足是导致抑郁症发生的重要因素^[2]，因此目前临床的抗抑郁一线药物的药理机制几乎都是抑制单胺降解或者阻止单胺重吸收，但是50%左右的病人对这些药物不响应^[3-6]。此外，这类药物起效很慢，需要连续用药几个星期甚至几个月才起效。这些临床现象暗示部分抑郁病人的根本病理机制在于单胺合成能力受损、导致单胺本底水平低下，因此即使服用阻止单胺降解或者重吸收的药物也无能为力。 

　　2023年2月27日，中国科学院动物研究所赖仞研究员带领的研究团队在Immunity上发表题为Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms的研究论文，发现长期性应激压力（如社交失败、慢性发炎等）显著上调脂多糖/内毒素结合蛋白（LBP）的表达。 

　　LBP在抑郁患者中显著上调。该研究还发现LBP是单胺合成关键酶多巴胺脱羧酶（DDC）和多巴胺β羟化酶（DBH）的内源性抑制剂，抑制单胺合成，在抑郁发生中可能具有重要的调控作用。在抑郁症小鼠模型中，通过干预LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用显示出良好的抗抑郁治疗效果。这些结果揭示了LBP对单胺合成的抑制是部分抑郁症病人单胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎症与单胺之间、中枢与外周之间沟通交流的重要分子，为未来抑郁的治疗和诊断提供了新靶点和方向。 

　　图注：压力应激诱导LBP上调、LBP通过抑制DDC和DBH功能抑制单胺合成从而促进抑郁发生。 

　　方鸣谦博士和李宇硕士研究生是本文的共同第一作者；赖仞研究员是本文的通讯作者；昆明医科大学李娅、段勇和韩雁冰医生也参与了部分研究工作。 

  （来源：BioArt） 

　　参考文献： 

　　1.    Seki, K., Yoshida, S., and Jaiswal, M.K. (2018). Molecular mechanism of noradrenaline during the stress-induced major depressive disorder. Neural Regen Res 13, 1159-1169. 10.4103/1673-5374.235019. 

　　2.    Schildkraut, J.J., and Kety, S.S. (1967). Biogenic amines and emotion. Science 156, 21-37. 10.1126/science.156.3771.21. 

　　3.    Nelson, J.C., Mazure, C.M., Jatlow, P.I., Bowers, M.B., Jr., and Price, L.H. (2004). Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry 55, 296-300. 10.1016/j.biopsych.2003.08.007. 

　　4.    Fava, M. (2003). Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 53, 649-659. 10.1016/s0006-3223(03)00231-2. 

　　5.    Trivedi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L., Norquist, G., Howland, R.H., Lebowitz, B., McGrath, P.J., et al. (2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 163, 28-40. 10.1176/appi.ajp.163.1.28. 

　　6.    O'Leary, O.F., Dinan, T.G., and Cryan, J.F. (2015). Faster, better, stronger: towards new antidepressant therapeutic strategies. Eur J Pharmacol 753, 32-50. 10.1016/j.ejphar.2014.07.046. 

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