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Nature子刊│首都医科大学王培刚/安静等合作揭示了寨卡病毒损害男性生殖系统的潜在机理

2023-05-29

  寨卡病毒(ZIKV)是对男性生殖健康的潜在威胁,但其在ZIKV感染期间对睾丸的影响机制仍然模糊不清。 

  2023429日,首都医科大学王培刚、安静及中国科学院昆明动物研究所郑永唐共同通讯在Nature Communications 发表题为Single-cell RNA sequencing reveals the fragility of male spermatogenic cells to Zika virus-induced complement activation的研究论文,该研究使用ZIKV感染小鼠的睾丸进行单细胞RNA测序揭示了生精细胞特别是精原细胞对ZIKV感染的脆弱性,并表明补体系统的基因主要在浸润的S100A4单核细胞/巨噬细胞中显著上调。 

  补体活化及其对睾丸损伤的贡献通过 ELISART-qPCR IFA验证,并通过RNA基因组测序和IFA在感染ZIKV的北方猕猴中进一步验证,这表明这可能是灵长类动物对ZIKV感染的常见反应。在此基础上,该研究发现补体抑制剂C1INHS100A4抑制剂舒林酸和氯硝柳胺对睾丸保护的影响。C1INH减轻睾丸的病理变化,但总体上使ZIKV感染恶化。氯硝柳胺可有效减少ZIKV感染的雄性小鼠S100A4单核/巨噬细胞浸润,抑制补体激活,减轻睾丸损伤,挽救雄性小鼠的生育能力。因此,这一发现鼓励在下一次寨卡病毒流行期间保护男性生殖健康。 

 

  寨卡病毒(ZIKV)属于媒介传播病毒,但与家族其他成员不同,它会引起睾丸感染,并导致少精子症和血精症等相关症状,成为男性生殖健康的潜在威胁。尽管许多细胞(生精细胞和巨噬细胞)已被证明对ZIKV感染敏感,ZIKV感染对生精细胞的影响及其机制仍有待阐明。 

  生精细胞通常位于生精小管内,这是睾丸的基本单位,为精子发生提供了合适的环境。血睾屏障(BTB)位于生精小管基底部附近,主要由生精上皮和紧密连接组成,将生精小管上皮分为基底和腔室。精原细胞位于基室,仅通过基膜与循环免疫细胞隔离,而精母细胞和精子细胞位于腔室。因此,BTB将位于腹腔腔室的生殖细胞与免疫系统隔离,为精原细胞向精子细胞的发育提供免疫豁免的微环境。 

  生精细胞和Sertoli细胞都容易受到ZIKV感染,然而,人类生精细胞已被证明支持体外ZIKV复制,而细胞活力没有明显变化,表明ZIKV感染本身并不是生精细胞损伤的主要原因。骨髓S100A4+巨噬细胞被募集到ZIKV感染的睾丸中,分泌IFN-γ以增加BTB的通透性,并协助ZIKV在生精小管中的侵袭和持久性。 

  研究假设S100A4+巨噬细胞通过直接内吞作用或通过促进CD8+T细胞进入ZIKV感染的生精细胞参与生精细胞损伤。然而,并非如预期的那样,研究发现S100A4+巨噬细胞并没有直接根除ZIKV感染的生精细胞,CD8+T细胞无法进入腔内空间,无法与S100A4+巨噬细胞相互作用。此外,生精小管中的所有生精细胞并没有慢慢消失,而是迅速减少,这意味着涉及其他一些机制。 

 

  寨卡病毒感染睾丸细胞簇的鉴定(图源自Nature Communications  

  该研究表明补体系统的经典激活是ZIKV感染睾丸中生精细胞受损的主要原因。C1q是经典途径的关键分子,由S100A4单核细胞/巨噬细胞表达并释放到生精小管中,然后在ZIKV感染的生精细胞上被激活形成膜攻击复合物(MAC)。在此基础上,研究进一步确定S100A4抑制剂氯硝柳胺可以缓解ZIKV诱导的睾丸损伤,保护雄性小鼠的生育能力。 

  

  (来源:iNature 

  原文出处:Yang W, Liu LB, Liu FL, Wu YH, Zhen ZD, Fan DY, Sheng ZY, Song ZR, Chang JT, Zheng YT, An J, Wang PG. Single-cell RNA sequencing reveals the fragility of male spermatogenic cells to Zika virus-induced complement activation. Nat Commun. 2023 Apr 29;14(1):2476. doi: 10.1038/s41467-023-38223-z. PMID: 37120617; PMCID: PMC10148584. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120617/ 

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