自20世纪以来，人类已经经历了多次大规模流感疫情，其中包括1918年的H1N1流感、1957年的H2N2流感、1977年的H1N1流感、1968年的H3N2流感以及2009年的H1N1流感。每次流感疫情都给经济和人员造成了巨大的损失。最近，全球正面临冠状病毒病（COVID-19）的大流行。这两种病毒的流行对人类社会产生了深远的影响，导致了前所未有的经济挑战和生命损失。这两种疾病都是由呼吸道病毒感染引起的，具有类似的呼吸道疾病症状，并可导致严重后果。 

　　甲型流感病毒（IAV）是引起流感的主要病原体，可分为18个血凝素（HA）亚型和10个神经氨酸酶（NA）亚型。除了季节性流感病毒H1N1和H3N2之外，近年还不断出现新型禽流感病毒感染人的报道，包括H7N9、H7N4、H5N1、H5N6、H5N8、H10N3和H3N8等。尽管疫苗接种仍然是预防流感相关疾病的最有效方法，但有时疫苗株可能与流行株不太匹配，导致季节性流感疫苗的有效性在10-60%之间。目前，COVID-19疫苗的有效性面临病毒持续变异及突破性感染的挑战。在当前流感和COVID-19共同流行的情况下，迫切需要开发一种既能预防流感又能预防COVID-19的疫苗，以减少疫苗接种程序并降低疫苗接种成本。 

　　IAV的高度多样性对流感疫苗提出了挑战。增强免疫反应的交叉反应性是研制通用流感疫苗的关键。病毒囊膜蛋白HA是介导病毒入侵的关键蛋白，也是中和抗体和疫苗作用的关键靶点。HA形成同源三聚体，可分为头部区和茎部区，HA茎部区相对于HA头部更加保守，是广谱流感抗体和疫苗的主要靶点。茎部区抗体靶向保守表位，通过阻止低pH诱导的HA构象改变及抑制膜融合，表现出更强的跨亚型广谱中和能力。对于新冠疫苗，其囊膜S蛋白受体结合域（RBD）介导受体结合，是中和抗体的主要靶点，是几乎所有候选疫苗的组成部分。大量研究证实S-RBD是一种可行的疫苗开发免疫原，且改变RBD聚体形式（如RBD Fc二聚体、串联重复二聚体、HR诱导的三聚体和多价纳米颗粒）可以诱导更强的免疫反应，产生较为广谱的保护效果。研究发现，RBD可以诱导针对不同变体的广谱中和抗体，如基于Delta突变株的RBD疫苗对Omicron突变株具有良好的保护作用。因此，Delta-RBD是对抗当前新冠病毒变体的合理选择。 

　　近日，中国科学院微生物研究所高福院士领衔研究团队，开发了一款新型流感-新冠嵌合亚单位疫苗，可对流感和新冠病毒感染产生有效保护。该研究成果以题为“Rational design of an influenza-COVID-19 chimeric protective vaccine with HA-stalk and S-RBD”的研究论文在线发表于《新发微生物和感染》（Emerging Microbes & Infections）。中国科学院微生物研究所高福院士、朱宝利研究员，中国疾病预防控制中心武桂珍研究员及中国科学院北京生命科学研究院宋豪副研究员为该论文的共同通讯作者。 

　　图1 流感-新冠嵌合亚单位疫苗的理性设计 

　　研究团队将新冠病毒 Delta毒株的S-RBD与H1N1流感病毒的HA茎部区融合表达，开发了一种流感-新冠嵌合亚单位疫苗。实验表明该嵌合蛋白呈稳定的三聚体，可以与HA茎部靶向抗体CR9114和RBD靶向抗体CB6结合。冷冻电镜三元复合物结构表明该嵌合蛋白呈现较为稳定的三聚体，可分别被三个CB6抗体和3个CR9114抗体识别，其中头部区RBD与抗体CB6结合，而茎部区HA与抗体CR9114结合，表明该嵌合抗原可有效暴露中和表位。以该嵌合抗原制备的亚单位疫苗在小鼠中可诱导高水平的针对新冠病毒和流感病毒的中和抗体。此外，接种疫苗的小鼠呼吸道病毒载量显著降低，并能有效保护小鼠免受H1N1和异源亚型H5N8流感病毒以及新冠病毒 Delta和Omicron BA.2的致命攻击。此外，研究团队评估了该疫苗诱导的长程免疫效力，发现该疫苗诱导的针对流感（H1N1和H5N8）和新冠（Delta和Omicron）特异性抗体即使在182天之后，仍维持在较高的水平。在疫苗免疫7个月后，仍能有效保护小鼠免受致命流感H1N1的攻毒挑战，并显著降低肺部病毒滴度和病理损伤，表明该疫苗可诱导较好的长效免疫。 

　　图2 新型流感-新冠嵌合亚单位疫苗可对流感和新冠感染提供有效保护 

　　总之，该研究通过合理设计，开发了一种二合一的新冠与流感嵌合抗原的新型疫苗设计，将新冠RBD与流感HA茎部区抗原嵌合形成稳定三聚体蛋白，该新型亚单位疫苗免疫可同时对流感和新冠感染产生有效保护，为新一代呼吸道病原疫苗研发提供了新思路。中国科学院大学存济医学院博士生李玉磊、中国疾病预防控制中心病毒病研究所副研究员刘培培、中国科学院微生物研究所博士生浩天骄为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略先导项目、国家自然科学基金和中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队项目的支持。 

　　（来源：BioMed科技） 

　　原文出处：Li Y, Liu P, Hao T, et al. Rational design of an influenza-COVID-19 chimeric protective vaccine with HA-stalk and S-RBD[J]. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(2):2231573. doi: 10.1080/22221751.2023.2231573. PMID: 37394992; PMCID: PMC10348046.