病原菌可采用休眠策略抵御杀菌药物的杀伤。这一类休眠的细胞亚群称之为持留菌（persister），被认为是导致复发性感染和抗生素治疗失败的关键因素之一。尽管如此，在真菌中，尚无直接证据证实持留菌可在宿主体内形成。 

　　2024年1月11日，中国科学院微生物研究所付钰和王琳淇研究团队在Cell Host & Microbe期刊上以长文形式在线发表题为Fungicide-tolerant persister formation during cryptococcal pulmonary infection的研究论文。研究团队通过发展基于真菌休眠分子探针的单细胞追踪技术，揭示了在肺部感染过程中，人类病原真菌新生隐球菌细胞能够形成持留菌，高度耐受抗真菌药物的杀伤；发展了基于光镊拉曼光谱的手段，实现了对隐球菌持留菌单细胞的无损检测；通过筛选FDA上市药物库，鉴定得到了具有抗真菌休眠细胞（持留菌）活性的治疗药物。 

　　在本研究中，研究团队利用多组学策略，鉴定了新生隐球菌休眠状态特异性分子探针，并开发了相应的单细胞追踪技术，证明在肺部感染过程中，部分新生隐球菌细胞能够进入休眠状态形成持留菌，从而抵御两性霉素B（AmB, Amphotericin B）的杀伤。休眠细胞通过抑制能量代谢和增强抗氧化防御两种并行的机制促进药物持留发生，该研究鉴定了首个特异性负责真菌持留菌形成的关键因子——抗氧化剂麦角硫因（Ergothioneine)，该分子在不同的真菌中保守地参与持留菌的形成。针对麦角硫因分子，研究团队进一步发展了一个基于拉曼光谱的策略，实现了宿主体内新生隐球菌持留菌单细胞的无损检测。最后，作者通过老药新用策略，揭示了抗抑郁药物舍曲林在动物体内可有效地杀伤持留菌细胞。本研究证明了高度耐受杀菌药物的真菌持留菌可在宿主体内形成，开拓了真菌药物持留这一重要研究领域；发展了真菌持留菌单细胞检测手段与抗真菌持留菌治疗药物，具有潜在临床应用价值。 

　　中国科学院微生物研究所王琳淇研究团队特别研究助理柯维鑫博士、博士研究生谢语嫣和陈莹莹硕士为该论文的共同第一作者。中国科学院微生物研究所王琳淇研究员和付钰研究员为共同通讯作者。 

　　（来源：BioArt） 

　　原文出处：Ke W, Xie Y, Chen Y, Ding H, Ye L, Qiu H, Li H, Zhang L, Chen L, Tian X, Shen Z, Song Z, Fan X, Zong JF, Guo Z, Ma X, Xiao M, Liao G, Liu CH, Yin WB, Dong Z, Yang F, Jiang YY, Perlin DS, Chen Y, Fu YV, Wang L. Fungicide-tolerant persister formation during cryptococcal pulmonary infection. Cell Host Microbe. 2024 Jan 2:S1931-3128(23)00507-3. doi: 10.1016/j.chom.2023.12.012. Epub ahead of print. PMID: 38215741.