类型I干扰素（IFNs）在几乎所有细胞类型中产生，并在宿主防御病毒感染中发挥关键作用。感染RNA病毒会激活RIG-I等受体，导致适配蛋白MAVS被招募到RIG-I样受体（RLR）信号体系，并形成MAVS的类似朊样的功能性聚集体，从而导致IFN-β的产生。 

　　2024年1月9日，加州大学洛杉矶分校程根宏、北京微生物与流行病学研究所秦成峰及中国医学科学院/北京协和医学院杨衡共同程根宏通讯在Science Signaling 在线发表题为“The aldehyde dehydrogenase ALDH1B1 exerts antiviral effects through the aggregation of the adaptor MAVS”的研究论文，该研究确定醛脱氢酶1B1（ALDH1B1）是一个先前未表征的IFN刺激基因（ISG）产物，在抗病毒应答中起关键作用。敲除ALDH1B1增加了RNA病毒（如溃疡性口炎病毒（VSV），寨卡病毒（ZIKV），登革病毒（DENV）和甲型流感病毒（IAV））的复制，而ALDH1B1的过表达则限制了病毒复制。 

　　该研究发现ALDH1B1定位在线粒体，与MAVS的跨膜结构域相互作用，促进MAVS的聚集。ALDH1B1被招募到MAVS聚集体中。此外，ALDH1B1还增强了激活的RIG-I与MAVS之间的相互作用，从而增加了IFN-β的产生和抗病毒应答。此外，在IAV感染下，Aldh1b1−/−小鼠表现出比野生型小鼠更严重的症状。总体而言，这些数据确定了一种在线粒体中功能调控MAVS介导的信号传导和抗病毒应答的醛脱氢酶。 

　　类型I干扰素（IFNs）在先天免疫中对抗侵入性病原体方面起着至关重要的作用，尤其在病毒引起的急性感染期间具有保护作用。在对病毒感染的响应中，通过模式识别受体（PRRs）检测到病原相关分子模式，通过不同的下游信号通路产生类型I IFNs。RIG-I样受体（RLRs）在感知胞浆病毒RNA方面发挥着关键作用。已经确认了三个RLR成员：RIG-I、MDA5和LGP2。 

　　当结合胞浆病毒RNA时，RIG-I和MDA5与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS；也称为VISA、IPS-I和CARDIF）结合，并刺激其形成类似朊病毒的聚集体。MAVS的聚集进一步导致TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化和激活，TBK1进而磷酸化转录调节因子3（IRF3）。磷酸化的IRF3二聚化并转运到细胞核，增强编码类型I IFNs的基因的表达。结合它们的同源受体后，类型I IFN信号通过激活Janus激酶（JAK）-信号转导子和转录激活子（STAT）通路，导致IFN刺激基因（ISGs）的表达，其产物控制先天和适应性免疫以及细胞内抗微生物程序。 

　　模式机理图（图片源自Science Signaling ） 

　　MAVS具有N-末端的卡斯帕酶招募结构域（CARD），与RLRs的CARD结合，中间的脯氨酸丰富区域（PRR）与肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族成员相互作用，和锚定到线粒体外膜的C-末端跨膜（TM）结构域。病毒感染诱导MAVS的构象变化，导致类似朊病毒的功能性聚集物的形成，为抗病毒信号提供敏感触发器。已有多种蛋白质被报道可以调控MAVS的聚集。泛素特异性肽酶18（USP18）、分拣蛋白8（SNX8）和三部分结构域含有蛋白31（Trim31）促进MAVS聚集的形成，而Fas相关因子1（FAF1）、Rac家族小分子鸟苷酸三磷酸酶1（Rac1）、细胞色素c氧化酶（CcO）复合物亚基（COX5B）和蛋白精氨酸甲基转移酶9（PRTM9）抑制这一过程。此外，流感病毒的M2蛋白质促进MAVS的聚集。这些研究表明，MAVS的类似朊病毒形成是抗病毒应答中一个关键且受到严格控制的过程。有几项研究表明，系统性红斑狼疮中增加的I型IFN丰度与MAVS的聚集存在相关性。不同截短的MAVS同源异构体限制了自发性聚集。总体而言，这些研究表明MAVS的聚集必须得到严格控制，以防止过度的免疫应答。 

　　ALDH1B1（烷基醛脱氢酶1B1）是一种可能在响应饮酒引起的血糖升高方面起到限制作用的线粒体酶。到目前为止，ALDH1B1的功能已被认为参与促进结肠癌、骨肉瘤和胰腺癌。因此，ALDH1B1是一个潜在的癌症药物靶标。此外，Aldh1b1可能调节小鼠胰岛素出现和最终功能的时机。然而，ALDH1B1是否参与病毒感染和抗病毒免疫尚不清楚。 

　　MAVS必须定位到线粒体才能发挥其功能。作者假设定位到线粒体的蛋白质可能起到MAVS的调控作用。该研究确定了一种线粒体蛋白质ALDH1B1，作为促进MAVS功能的ISG。ALDH1B1在过表达时增强了对RNA病毒感染的免疫应答，而在ALDH1B1敲除细胞中，抗病毒免疫信号减弱。ALDH1B1与MAVS的跨膜结构域相互作用，促进MAVS的后续聚集。它被招募到MAVS的聚集体中。此外，ALDH1B1促进了激活的RIG-I与MAVS之间的相互作用。此外，Aldh1b1^−/−小鼠在IAV感染时表现出减弱的抗病毒免疫应答。这些发现揭示了一个调控MAVS功能的新机制。 

　　（来源：iMedicines） 

　　原文出处：Sun N, Cai Q, Zhang Y, Zhang RR, Jiang J, Yang H, Qin CF, Cheng G. The aldehyde dehydrogenase ALDH1B1 exerts antiviral effects through the aggregation of the adaptor MAVS. Sci Signal. 2024 Jan 9;17(818):eadf8016. doi: 10.1126/scisignal.adf8016. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38194477.