时间如梭，衰老是自然界不可抗拒的规律，但衰老的步伐并非一成不变——即使在同龄人之间，生理功能的衰退和器官老化的程度也存在显著差异。这些差异性说明个体的生物学年龄，即生理状态所反映的年龄，可能与其实际年龄并不完全吻合。我们有多老、衰老速度有多快、距离疾病有多远，取决于人的生物学年龄。因此，开发精确评估个体衰老状态的生物学年龄时钟，对于深入理解衰老机制、推动个性化衰老干预具有重要价值。表观遗传时钟作为一种新兴工具，通过分析基因组特定区域年龄依赖的甲基化变化规律，为评估个体的生物学年龄提供了新途径。然而，尽管使用“身份证年龄”来训练甲基化时钟可以提高其预测年龄的准确性，但却忽略了其与衰老生物学表型之间的联系，因此难以真实反映增龄伴随的健康状态减损。此外，现有模型未能在同一人群队列内实现基因组甲基化数据和多模态数据的整合分析，无法系统揭示表观遗传与其它生理衰老标志物之间的联系，因此现有的甲基化时钟在评估机体生理状态方面的应用具有局限性。另一个问题是，甲基化时钟模型的准确性高度依赖于所使用的训练数据集。鉴于大多数时钟的建立基于欧美人群，它们在中国人群中的适用性尚未得到充分验证。迄今为止，尚缺乏中国人群表观遗传时钟的系统研究，这限制了对国人老龄健康的精确评估和衰老相关疾病的预警干预。 

　　近日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮课题组、中国科学院动物研究所刘光慧课题组和中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）贾佩林课题组等多个团队合作在Protein & Cell期刊上发表了题为 DNA methylation clocks for estimating biological age in Chinese cohorts 的研究论文。这项研究基于中国南北方两个独立的人群队列，系统解析了中国人群在衰老过程中基因组DNA甲基化图谱的变化规律，并构建了与人体多模态数据高度关联的甲基化时钟模型。该模型能较精准预测中国人群的生物学年龄，追踪衰老的动力学，并进一步助力多种衰老干预效果的科学评估。该研究为中国人衰老指数的度量建立了新的工具，为理解衰老的表观遗传机制提供了新的视角，并为个性化医疗和健康干预的实现奠定了科学基础。 

　　研究团队首先基于浙江衢州人群队列，发现全血DNA甲基化水平随年龄增长呈现整体下降趋势，并伴随熵值（紊乱程度）增加，尤其在35岁左右年龄段呈现明显变化。在此基础上，研究者们运用机器学习方法，构建了中国人衰老指数-甲基化时钟（Index of Chinese Aging Score – DNA methylation Clock, 简称iCAS-DNAmAge），并利用中国科学院职业人群队列进行了准确性验证。该甲基化时钟包含58个特有DNA甲基化位点，与Horvath、Hannum和PhenoAge等时钟相比，在预测中国人群实际年龄方面展现出更高的精准度。此外，iCAS-DNAmAge与其他衰老时钟具有7个共享CpG位点，其中有6个分别位于ELOVL2、FHL2、KLF14、NHLRC1、TRIM59和MKLN1这几个衰老相关基因区域。基于这些核心位点，研究者进一步构建了可以预测个体年龄的精简版甲基化时钟模型，为衰老时钟的推广提供了便捷的选择方案。 

　　进一步，研究人员以多模态年龄（如综合各层次衰老特征的复合年龄、基于面部特征训练的面部年龄、基于免疫相关分子特征训练的免疫年龄等）作为训练标签，构建反映多模态生理特征信息的甲基化时钟。研究结果表明，基于多模态年龄训练的CompositeAge-DNAmAge复合甲基化时钟，能够更精确地反映生物学年龄中的生理状态。通过对比加速衰老和延迟衰老的个体，研究人员发现该复合甲基化时钟能够有效评估预测不健康生活方式（如睡眠不足和摄入垃圾食品过多等不健康饮食习惯）对衰老进程的负面影响，并提示患高血压等慢性疾病的个体具有更快的衰老速率。此外，研究也揭示了巨细胞病毒抗体滴度与个体衰老速度之间的关联。这些发现均证实了复合甲基化时钟在评估生物年龄和监测健康状态方面的应用潜力。这些时钟工具已嵌入国家生物信息中心Human Aging and Longevity Landscape (HALL) 数据库 (https://ngdc.cncb.ac.cn/hall/index) ，为科研人员在线计算DNA甲基化年龄提供功能服务。 

　　该研究基于中国人群队列，系统地研究了人类增龄伴随的DNA甲基化变化规律，并据此建立了高精度的多模态甲基化时钟。这些时钟能够较精准地预测国人的生物学年龄，反映衰老的程度和速度特征，为衰老的评估和预警带来了新的工具，为衰老干预的临床实践提供了量化依据。该研究在中国衰老标志物研究联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC）框架下开展实施，是联合体继建立中国女性复合衰老时钟之后的又一项创新成果，为开展国人衰老时钟的多中心研究提供了新范式。 

　　图1. 中国人群自然衰老队列的复合甲基化衰老时钟 

　　该研究由中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）、中国科学院动物研究所、衢州市人民医院等多家机构合作完成。中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员、中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所贾佩林研究员、衢州市人民医院张峰研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员，及中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院北京基因组研究所研究生郑子凯、李嘉明、刘天资助理研究员、范艳玲助理研究员，衢州市人民医院翟巧成助理研究员和中国科学院北京基因组研究所研究生熊沐钊为文章的共同第一作者。 

　　（来源：BioArt） 

　　原文出处：Zheng Z, Li J, Liu T, Fan Y, Zhai QC, Xiong M, Wang QR, Sun X, Zheng QW, Che S, Jiang B, Zheng Q, Wang C, Liu L, Ping J, Wang S, Gao DD, Ye J, Yang K, Zuo Y, Ma S, Yang YG, Qu J, Zhang F, Jia P, Liu GH, Zhang W. DNA methylation clocks for estimating biological age in Chinese cohorts. Protein Cell. 2024 Mar 14:pwae011. doi: 10.1093/procel/pwae011. Epub ahead of print. PMID: 38482631.