目前，全世界已有超过10亿人患有肥胖症，且这一数字正在快速增加中。肥胖是可预防死亡的第二大原因，肥胖增加了患2型糖尿病、心血管疾病以及癌症等疾病的风险。 

　　肥胖已成为一个重大公共卫生问题，然而，为什么有些人更容易肥胖？背后的遗传原因目前还不完全清楚。 

　　2024年4月4日，剑桥大学 John Perry 团队（赵亚杰为第一作者）在 Nature Genetics 期刊发表了题为：Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease 的研究论文。 

　　该研究通过对大规模人群队列数据进行全外显子组基因负担分析，发现了对肥胖风险影响最大的两个基因突变——BSN和APBA1基因的罕见功能缺失突变，并揭示了它们导致肥胖的潜在机制，为开发针对肥胖的新疗法提供了潜在靶点。 

　　论文通讯作者 John Perry 教授表示，这一发现再次证明了大规模人类群体遗传研究的力量，可以提高我们对疾病生物学基础的理解。该研究发现的BSN基因突变是迄今为止观察到的对肥胖、2型糖尿病和脂肪肝疾病的影响最大的基因突变，还强调了一种新的调节食欲控制的生物学机制。 

　　之前在小鼠身上进行的研究强调了瘦素-黑皮素通路在食欲和体重调节中的作用，该通路中的罕见基因功能缺失突变会导致严重早发性肥胖症。此外，基于大规模人群的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数百个与成年人体重指数（BMI）相关的常见基因突变，但这些突变大多在非编码区域，单独来看，每个突变的影响都很小，而累计起来，迄今为止发现的约1000个常见基因突变仅解释了人群中6%的BMI变化。 

　　在这项研究中，研究团队对来自英国生物样本库（UK Biobank）的419668人的全外显子组测序（WES）数据进行了全外显子组关联研究（ExWAS），发现了两个基因BSN和APBA1的罕见功能缺失突变，其肥胖效应远远大于已知的肥胖相关基因（例如MC4R）。研究团队与阿斯利康合作，利用其巴基斯坦队列（141046人）和墨西哥队列（37800人）中复现了他们的发现，从而确定了BSN和APBA1的罕见功能缺失突变与肥胖有着显著且可信的关联，且这一关联在欧洲血统、亚洲血统和美洲血统的人群中都存在。 

　　与大多数其他肥胖相关基因不同的是，BSN和APBA1的罕见突变与儿童期肥胖无关，其肥胖风险直到成年期才显现。其中，BSN功能缺失突变将严重肥胖（BMI≥40) 风险增加了6倍，还显著增加了患2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的风险。据UK Biobank的数据，大约6500个人中有1人携带BSN功能缺失突变。 

　　先前的研究已经发现了几个与肥胖相关的基因变异，这些变异从儿童时期起就产生了很大的影响，通过大脑中的瘦素-黑素皮质素通路发挥作用，该通路在食欲调节中起着关键作用。 

　　之前发现的大脑中的瘦素-黑皮素通路的基因突变，通过调节食欲，在儿童时期就导致肥胖。而此次发现的BSN和APBA1都编码在大脑中发现的蛋白质，但目前尚不清楚它们是否参与了瘦素-黑皮素通路。此外，与先前发现的基因不同，BSN和APBA1突变与儿童肥胖无关，只导致成年期肥胖。因此，研究团相信他们可能发现了一种新的肥胖生物学机制，不同于之前发现的肥胖相关基因突变。 

　　之前的研究显示，BSN和APBA1基因可能于阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关，研究团队认为，这表明年龄相关的神经退行性疾病可能影响着食欲控制。 

　　（来源：生物世界） 

　　原文出处：Zhao Y, Chukanova M, Kentistou KA, Fairhurst-Hunter Z, Siegert AM, Jia RY, Dowsett GKC, Gardner EJ, Lawler K, Day FR, Kaisinger LR, Tung YL, Lam BYH, Chen HC, Wang Q, Berumen-Campos J, Kuri-Morales P, Tapia-Conyer R, Alegre-Diaz J, Barroso I, Emberson J, Torres JM, Collins R, Saleheen D, Smith KR, Paul DS, Merkle F, Farooqi IS, Wareham NJ, Petrovski S, O'Rahilly S, Ong KK, Yeo GSH, Perry JRB. Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nat Genet. 2024 Apr 4. doi: 10.1038/s41588-024-01694-x. Epub ahead of print. PMID: 38575728.