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J Hepatol | 海军军医大学王培/王志斌/李翔发现靶向EFHD2抑制干扰素-γ信号并改善非酒精性脂肪性肝炎

2024-05-13

  非酒精性脂肪性肝炎(NASH,也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎[MASH])发展的确切病理机制尚不完全清楚。 

  2024424日,海军军医大学王培、王志斌及李翔共同通讯在Journal of HepatologyIF=26)在线发表题为Targeting EFHD2 Inhibits Interferon-γ Signaling and Ameliorates Non-Alcoholic Steatohepatitis的研究论文,该研究表明靶向EFHD2抑制干扰素信号并改善非酒精性脂肪性肝炎。NASH患者和小鼠肝组织巨噬细胞/单核细胞中EFHD2表达均显著升高。无论是在髓细胞中整体还是特异性地缺失EFHD2,可改善肝脂肪变性,减少免疫细胞浸润,抑制脂质过氧化-诱导的铁死亡,并减轻NASH患者的纤维化。此外,它还阻碍了NASH相关HCC的发展。 

  具体而言,髓性EFHD2的缺失阻止了TIM4+常驻Kupffer细胞被浸润的单核细胞取代,并逆转了NASH中巡逻单核细胞和CD4+ /CD8+ T细胞比例的下降。在机制上,研究表明,髓细胞中的EFHD2与细胞质YWHAZ (14-3-3ζ)相互作用,促进干扰素受体-2 (IFNγR2)在质膜上的易位。这种相互作用介导IFNγ信号,在NASH期间触发巨噬细胞的免疫和炎症反应。最后,研究人员开发了一种靶向EFHD2的钉接α-螺旋肽,证明了其对小鼠NASH病理的保护作用。该研究揭示了EFHD2NASH中的关键免疫调节和炎症作用,强调EFHD2NASH治疗的一个有希望的药物靶点。 

  非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种晚期形式的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD,最近被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD]),可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)NASH进展是目前增长最快的终末期肝病病因,造成了巨大的健康经济负担。并非所有患者都从单纯性脂肪肝进展为NASH,并且这种进展背后的病理机制尚不清楚。与单纯性脂肪肝相比,NASH的特点是高度非感染性炎症微环境。广泛的肝脏炎症是由先天免疫激活的变化所调节的,主要与肝脏巨噬细胞和单核细胞的多样性、动力学和功能有关。 

  肝巨噬细胞包括库普弗细胞(KCs)和单核细胞来源的巨噬细胞(MDM)库普弗细胞是一种自我维持的、驻留在组织中的非迁移吞噬细胞。KCs来源于胚胎发生时卵黄囊的前体细胞,而单核细胞来源于骨髓的巨噬细胞。人们普遍认为,NASH肝脏的免疫组成发生了显著变化,包括KC耗竭/转移,以及单核细胞源性巨噬细胞(MDM)NASH相关的巨噬细胞(NAM)的出现。干扰素(IFN)信号是一种公认的先天免疫的主要调节因子,已通过调节肝脏巨噬细胞成为肝脏炎症的关键介质。此外,IFN信号和IFN调节分子如干扰素调节因子(IRF)和干扰素基因刺激因子(STING)一起控制NASH进展过程中的免疫激活。 

  机理模式图(图源自Journal of Hepatology  

  EF-hand结构域家族成员D2 (EFHD2),也被称为Swiprosin-1,属于最初在淋巴细胞中发现的钙结合EF-hand超家族蛋白。EFHD2是一种多用途分子,涉及细胞死亡、迁移和神经退行性疾病等过程。最近的研究将EFHD2的作用扩展到肿瘤发生、组织修复、动脉粥样硬化、败血症等。研究发现了 EFHD2IFNγ信号激活之间的潜在联系,以应对细菌感染。然而,EFHD2在非感染性炎症(NASH)中的参与程度仍未被探索。 

  该研究揭示了NASH应激中增强的髓系EFHD2通过介导IFNγ信号的激活和随后的肝脏炎症而成为NASH的关键驱动因素。此外,还开发的靶向EFHD2的订书肽在NASH小鼠中显示出的治疗潜力。该研究表明,EFHD2可能是NASH治疗的一个有希望的可药物靶点。 

 

  (来源:iNature 

  原文出处:Fu JT, Liu J, Wu WB, Chen YT, Lu GD, Cao Q, Meng HB, Tong J, Zhu JH, Wang XJ, Liu Y, Zhuang C, Sheng C, Shen FM, Liu X, Wang H, Yu Y, Zhang Y, Liang HY, Zhang JB, Li DJ, Li X, Wang ZB, Wang P. Targeting EFHD2 Inhibits Interferon-γ Signaling and Ameliorates Non-Alcoholic Steatohepatitis. J Hepatol. 2024 Apr 24:S0168-8278(24)00277-0. doi: 10.1016/j.jhep.2024.04.009. Epub ahead of print. PMID: 38670321. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38670321/ 

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