人类免疫系统表现出极大的个体差异^[1-4]。利用系统生物学方法发现免疫响应结果的群体差异(如对疫苗接种的抗体反应)可以与免疫细胞和分子等免疫系统成分联系起来^[4,5]。这种无偏好性的免疫谱分析已经确定了与应答结果相关的细胞和分子特征，如抗原特异性抗体或T细胞水平^[6]，并揭示了个体内在因素的贡献，如遗传、年龄、性别等。从这些研究中积累的证据支持了一个假设，即免疫系统在受到干扰刺激之前的状态，可以预测并潜在地决定免疫响应的质量和数量。例如，有报道已经定义出反映免疫系统“设定值”的转录特征，可以有效预测健康个体接种疫苗后抗体反应。最近，基于“设定值”的转录谱以及预后特征，已然拓展至在1型糖尿病发病前的健康儿童、免疫治疗诱导自身免疫风险的癌症患者和COVID-19感染后康复的男性，并且，上述特征所定义的免疫系统状态，可以有效影响流感疫苗接种反应。 

　　尽管迄今为止所确定的生物标志物仍有意义，但技术限制阻碍了学界对细胞免疫响应过程的整体把握，而这类大局观是预测最佳免疫响应“设定值”的基础所在。血液转录组谱不足以展示各个免疫细胞亚群，也会丢失大量的个体间差异信息，而单独使用展示细胞表型的流式细胞术，并不能提供表征细胞内部状态的转录谱。单细胞转录组学可以更好地解析细胞状态，但如果不利用现有的表面蛋白标记物对免疫细胞类型和亚群进行分类，释义仍略显牵强。多模式单细胞转录组和蛋白质分析方法，如CITE-seq33，有望统一上述需求；然而人类个体、细胞类型乃至单细胞的差异，仍然是一个十分值得考虑的问题。 

　　　　2024年5月1日，来自美国NIH的John S. Tsang研究组在Immunity上发表题为Integrating population and single-cell variations in vaccine responses identifies a naturally adjuvanted human immune setpoint的文章，就上述瓶颈进行了深入探索。 

　　为了突破上述瓶颈，作者开发了一套多维度建模平台，用以整合个体、时间和单细胞的信息。作者将这一平台来整合疫苗接种反应中人类群体和单细胞水平的变化，并且将多模态单细胞数据，定量地将细胞类型特异性转录组变化归因于年龄、性别、受试者状态、时间和佐剂。作者的所整合的数据包括对26名健康受试者接种两种不同流感疫苗前后外周血单核细胞的CITEseq分析：一种是由佐剂AS03配制的H5N1疫苗，一种是和2009年大流行的季节性H1N1流感疫苗，不含佐剂。 

　　通过上述平台作者发现了一类之前未被报道过的、由AS03所诱导的细胞类型特异性表型。这类表型的特征是应答早期 (第1天)，生发中心的B细胞水平竞争性升高。对比AS03特异性分子特征标签和对无佐剂疫苗高应答被使者的预测因子，作者发现，健康的对无佐剂疫苗应答水平较高的被试志愿者，其状态类似于AS03疫苗接种后第1天特异性诱导的基线状态。作者还通过体外细胞刺激实验得到了类似结果，也就是来自高应答被试者的CD14单核细胞在脂多糖刺激下，磷酸化信号水平升高。 

　　综上所述，作者通过所开发的的多模态单细胞数据分析平台，分析了加入和不加入疫苗佐剂AS03情况下，个体以及细胞水平对疫苗响应的差异，并发现了一组AS03佐剂特异性表型，主要表现在疫苗接种一天后B细胞水平提升。另外，作者还确定，对无佐剂疫苗应答水平较高的被试志愿者，其状态已处于类似于AS03疫苗接种后第1天的基线状态。作者的研究结果将基线免疫设定值与早期疫苗反应联系起来，对佐剂开发等领域具有积极意义。 

　　（来源：BioArtMED） 

　　参考文献： 

　　　　1. Brodin, P., and Davis, M.M. (2017). Human immune system variation. Nat. Rev. Immunol. 17, 21–29. https://doi.org/10.1038/nri.2016.125. 

　　　　2. Carr, E.J., Dooley, J., Garcia-Perez, J.E., Lagou, V., Lee, J.C., Wouters, C., Meyts, I., Goris, A., Boeckxstaens, G., Linterman, M.A., et al. (2016). The cellular composition of the human immune system is shaped by age and cohabitation. Nat. Immunol. 17, 461–468. https://doi.org/10.1038/ ni.3371. 

　　　　3. Liston, A., Humblet-Baron, S., Duffy, D., and Goris, A. (2021). Human im- mune diversity: from evolution to modernity. Nat. Immunol. 22, 1479– 1489. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01058-1. 

　　　　4. Tsang, J.S. (2015). Utilizing population variation, vaccination, and sys- tems biology to study human immunology. Trends Immunol. 36, 479–493. https://doi.org/10.1016/j.it.2015.06.005. 

　　　　5. Pulendran, B., Li, S., and Nakaya, H.I. (2010). Systems Vaccinology. Immunity 33, 516–529. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.10.006. 

　　　　6. Tsang, J.S., Schwartzberg, P.L., Kotliarov, Y., Biancotto, A., Xie, Z., Germain, R.N., Wang, E., Olnes, M.J., Narayanan, M., Golding, H., et al. (2014). Global analyses of human immune variation reveal baseline predictors of postvaccination responses. Cell 157, 499–513. https://doi. org/10.1016/j.cell.2014.03.031.