随着现代社会生活和工作压力的增加，焦虑等情感障碍类疾病的发生越来越普遍。流行病学调查显示女性焦虑障碍的发病率是男性的两倍，但造成焦虑性别差异的神经机制并不清楚。因此，探寻焦虑易感性性别差异的神经机制，对于临床治疗及性别化精准医疗具有重要意义。 

　　卵圆核（oval bed nucleus of the stria terminalis, ovBNST）是机体应对焦虑应激的重要核团，其富含应激激素-促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF）和CRF神经元。以往研究发现急性应激时ovBNST的CRF水平升高，且CRF神经元被激活，而光遗传学特异性抑制ovBNST神经元活动能够减轻焦虑。有趣的是，ovBNST也是一个性别二态性核团，解剖学研究发现男性ovBNST体积是女性的2倍，而雌性ovBNST具有比雄性更多的CRF神经元。因此,ovBNST可能在焦虑易感性性别差异中发挥着重要作用，但相关机制未知。 

　　近日，青岛大学医学部神经精神疾病研究院张遐/王颖团队在Science Advances杂志上发表文章Hyperexcitation of ovBNST CRF neurons during stress contributes to female-biased expression of anxiety-like avoidance behaviors。该研究发现雌性和雄性小鼠ovBNST中CRF受体（CRFR1）的表达和功能差异可介导急性应激状态下ovBNST CRF神经元兴奋模式产生雌雄差异，并进一步导致焦虑易感性性别差异。 

　　研究团队首先利用强迫游泳急性应激建立了一种小鼠焦虑易感性性别差异模型。在该模型基础上研究发现急性应激过程中ovBNST CRF的释放存在雌鼠偏向性，且在体和离体研究中均发现雌性小鼠ovBNST中CRF神经元更易被应激刺激持续性激活，而雄性小鼠只是一过性短暂激活。随后，为了验证应激状态下ovBNST CRF神经元兴奋模式的雌雄差异是否介导了焦虑易感性性别差异的产生，研究团队利用光遗传学调控去模拟交换应激过程中雌雄小鼠ovBNST CRF神经元的兴奋模式，即在应激过程中让雄性小鼠ovBNST CRF神经元持续性激活，而雌性小鼠一过性短暂激活，发现该模式交换可以逆转焦虑易感性性别差异。由于应激过程中CRF的释放可通过作用于CRFR1受体激活神经元，因此研究团队进一步验证ovBNST CRFR1是否参与介导了应激状态下ovBNST CRF神经元兴奋模式的雌雄差异。结果发现，在正常情况下，雌鼠ovBNST中CRFR1的表达要多于雄性，若敲低雌鼠ovBNST中CRFR1水平或过表达雄鼠ovBNST中CRFR1水平可逆转雌雄焦虑易感性差异。 

　　综上该研究证实CRFR1介导了应激状态下雌鼠ovBNST CRF神经元的过度兴奋，进一步编码了雌性焦虑易感性更高的机制。 

　　青岛大学医学部神经精神疾病研究院王颖和张遐教授为本文共同通讯作者，课题组博士生张娜、赵莎和科研助理马彦巧为本文共同第一作者。 

　　（来源：BioArt） 

　　原文出处：Zhang N, Zhao S, Ma Y, Xiao Z, Xue B, Dong Y, Wang Q, Xu H, Zhang X, Wang Y. Hyperexcitation of ovBNST CRF neurons during stress contributes to female-biased expression of anxiety-like avoidance behaviors. Sci Adv. 2024 May 10;10(19):eadk7636. doi: 10.1126/sciadv.adk7636. Epub 2024 May 10. PMID: 38728397; PMCID: PMC11086623.