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基于生物标志物的多环芳烃致癌危险度评价

2011-04-26

项目第一完成人及单位名称: 郑玉新  

中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所

焦炉工肺癌是发病率最高的职业肿瘤之一,职业性多环芳烃暴露是患病主要原因。应用生物标志物,研究从接触危险因素至发病过程中的生物学事件,评估暴露人群遗传损伤及致癌的危险度,对于职业肿瘤的防治具有重要意义。目前,国内外缺乏大样本量暴露人群的,基于系统生物标志物分析的,多环芳烃致遗传损伤及致癌的危险度评价研究。

本项目运用分子流行病学、分子生物学、毒理学和生物信息学等方法,通过建立大型的职业多环芳烃暴露人群研究队列和生物样本库,构建了具有中国人群特点的代谢酶及DNA修复酶基因多态性数据库,系统分析了多环芳烃致癌过程中的生物标志物及暴露人群的危险度。

在暴露标志物分析中,建立了咔唑为内标的尿中1-羟基芘的高效液相色谱测定方法,并发现其能较好的反映芘类化学物的暴露;还发现尿中1,2-羟基萘和1,4-羟基萘、1-萘酚和2-萘酚、菲、3-菲酚和9-菲酚等能够代表个体萘和菲的暴露水平;1,2-萘醌白蛋白加合物可用于评价多环芳烃暴露的生物有效剂量。在效应标志物的研究中,建立了彗星试验的干片保存方法;率先将胞质分裂阻滞微核应用于多环芳烃的损伤效应分析,并在此基础上发展了核质桥和核芽等胞质分裂阻滞微核细胞组学的标志物的应用;率先将DNA修复能力和DNA的端粒长度应用于评价多环芳烃所致的损伤效应。在易感性标志物的研究中,系统分析了多环芳烃代谢和DNA损伤修复通路中的关键基因。发现芳烃结合受体 (AHR)相代谢酶、相代谢酶;碱基切除修复、核苷酸剪切修复和双链断裂修复通路中的关键酶的多态位点的变异与多环芳烃损伤易感性有关,其中X线交叉互补基因1(XRCC1)等基因及单体型变异最为显著。

本项目系统地研究了多环芳烃致癌的生物标志物,并通过队列研究、病例对照研究和体外试验研究验证了标志物的有效性,提供了多环芳烃致癌的生物学依据。利用生物信息学方法,建立了集成分析多终点的关键生物标志物数据的危险度评价模式。

研究中建立的尿中1-羟基芘高效液相色谱测定方法被推广为国家职业卫生标准,彗星试验的干片保存法应用于其他研究组的工作,胞质分裂阻滞微核细胞组学标志物已在淮河流域癌症综合防治等项目中进行了应用。

本项目的研究成果在国际专业杂志上系列发表,产生重要影响。共发表论文50篇,其中SCI收录18;编写中英文专著各1;研制职业卫生标准1项。项目中的标志物有助于指导和提高我国多环芳烃暴露人群的生物监测和健康监护,本研究达到国内外同类研究工作的较高水平。

(荣获2009中华预防医学会奖二等奖)

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